L'enzima tumorale PHGDH favorisce l'evasione immunitaria attraverso un nuovo pathway non metabolico

Questa ricerca rivela come le cellule tumorali sfruttino un enzima metabolico per eludere la sorveglianza immunitaria, con potenziali implicazioni per migliorare le strategie di trattamento del cancro che potrebbero estendere gli anni di vita in salute prevenendo la progressione tumorale.

I ricercatori hanno studiato PHGDH (fosfoglicerato deidrogenasi), un enzima normalmente coinvolto nella sintesi dell'aminoacido serina, che risulta frequentemente sovraespresso nei tumori. Gli scienziati hanno indagato se PHGDH contribuisca allo sviluppo del cancro al di là del suo ruolo metabolico.

Attraverso esperimenti su colture cellulari e modelli tumorali murini, i ricercatori hanno scoperto che PHGDH aumenta l'espressione di PD-L1 indipendentemente dalla propria attività enzimatica. PD-L1 è una proteina che aiuta le cellule tumorali a nascondersi dal rilevamento da parte del sistema immunitario. PHGDH ottiene questo effetto legandosi alla chinasi RAF1 e alterandone la normale regolazione, attivando le vie di segnalazione a valle MEK/ERK che stimolano la produzione di PD-L1.

L'analisi di campioni tumorali clinici ha confermato che livelli più elevati di PHGDH correlano con una maggiore espressione di PD-L1 nei tumori umani. In studi preclinici, i tumori con PHGDH elevato hanno mostrato una maggiore sensibilità al blocco immunoterapico PD-1/PD-L1. Aspetto di particolare rilievo, la combinazione di inibitori di PHGDH con l'immunoterapia standard ha prodotto effetti antitumorali superiori rispetto a ciascun trattamento somministrato singolarmente.

Questi risultati suggeriscono un nuovo approccio terapeutico per i tumori con sovraespressione di PHGDH, con il potenziale di migliorare gli esiti del trattamento e i tassi di sopravvivenza. Prendendo di mira simultaneamente sia le vulnerabilità metaboliche sia i meccanismi di evasione immunitaria, questa strategia combinata potrebbe potenziare l'efficacia delle attuali immunoterapie oncologiche, contribuendo a migliori esiti di salute a lungo termine e a una maggiore aspettativa di vita per i pazienti oncologici.