Canagliflozin Inverte l'Invecchiamento Cerebrale e Riduce le Placche dell'Alzheimer nei Topi Maschi

L'invecchiamento è il principale fattore di rischio per la malattia di Alzheimer (AD), eppure i meccanismi molecolari che guidano il declino ippocampale e il modo in cui i farmaci potrebbero contrastarlo rimangono poco compresi. Il canagliflozin (Cana), un inibitore SGLT2 approvato per il diabete di tipo 2, è stato precedentemente dimostrato dal programma NIA Interventions Testing Program di estendere l'aspettativa di vita dei topi maschi di circa il 14%, senza effetti significativi nelle femmine. Questo studio ha esaminato se tali benefici sulla longevità si estendano all'invecchiamento cerebrale e alla patologia AD, utilizzando un approccio multi-omico completo nel modello geneticamente diversificato UM-HET3 — una scelta che riflette meglio la variabilità genetica umana rispetto ai ceppi inbred.

Topi UM-HET3 maschi e femmine hanno iniziato una dieta integrata con Cana a 7 mesi di età e sono stati valutati comportamentalmente tra i 12 e i 14 mesi (n = 8–10 per gruppo). Nel labirinto di Barnes, i maschi trattati con Cana hanno appreso significativamente più rapidamente nel corso di tutti e quattro i giorni di addestramento e hanno individuato il foro bersaglio più velocemente sia nella prova di memoria a breve termine (giorno 5) sia in quella a lungo termine (giorno 12) (p < 0,01), trascorrendo inoltre più tempo nel quadrante bersaglio (p < 0,05). Il test in campo aperto ha mostrato che i maschi trattati con Cana trascorrevano significativamente più tempo al centro (p < 0,05), indicando una riduzione dell'ansia, senza differenze nella distanza totale percorsa. Le femmine hanno mostrato solo un beneficio marginale al giorno 4 dell'addestramento (p < 0,05) e nessun miglioramento della memoria, confermando un'interazione sesso × Cana significativa (p < 0,05 fino a p < 0,01).

La proteomica ippocampale ha identificato 157 proteine sovraregolate e 129 sottoregolate nei maschi trattati con Cana, contro 97 sovraregolate e 56 sottoregolate nelle femmine trattate. L'analisi Gene Ontology delle variazioni proteiche nei maschi ha evidenziato un arricchimento nelle funzioni cognitive, nel metabolismo mitocondriale e nella segnalazione sinaptica. La trascrittomica bulk RNA-seq ha rivelato 1.247 geni differenzialmente espressi nei maschi trattati con Cana (tra cui la sovraregolazione delle subunità del complesso mitocondriale da I a V e la sottoregolazione di marcatori microgliali pro-infiammatori come Trem2, Tyrobp e geni della via del complemento), mentre le femmine hanno mostrato una risposta trascrizionale più ampia ma con scarsa concordanza con le variazioni a livello proteico. L'analisi dei percorsi attraverso tutti e tre i livelli omici (trascrittomica, proteomica, metabolomica) ha mostrato che solo i maschi presentavano un'attivazione coerente e convergente della segnalazione cGMP-PKG, della segnalazione insulinica e della fosforilazione ossidativa, accompagnata dalla soppressione delle reti neuro-infiammatorie. La metabolomica ha confermato variazioni metaboliche sesso-specifiche coerenti con un miglioramento dell'utilizzo dei substrati mitocondriali nei maschi.

Per testare la rilevanza rispetto all'AD, il gruppo di ricerca ha trattato topi 5xFAD con Cana a partire dai 2 mesi di età, valutandoli a 6 mesi. I maschi 5xFAD trattati con Cana hanno mostrato una riduzione significativa del carico di placche amiloide-beta nell'ippocampo e nella corteccia, una diminuzione della microgliosi positiva a Iba-1 e un recupero delle prestazioni nei test di riconoscimento di oggetti nuovi e di memoria nel labirinto di Barnes rispetto ai maschi 5xFAD non trattati. Le femmine 5xFAD trattate con Cana non hanno mostrato riduzioni significative di placche, microgliosi o deficit cognitivi, nonostante abbiano ottenuto effetti comparabili di riduzione della glicemia periferica. I livelli ippocampali del farmaco Cana erano paradossalmente più elevati nelle femmine che nei maschi, escludendo l'esposizione farmacocinetica come spiegazione della differenza di sesso.

Gli autori propongono che il disallineamento nelle femmine si verifichi a livello della regolazione traduzionale o post-traduzionale: i segnali trascrizionali vengono attivati ma non si propagano a variazioni funzionali di proteine e metaboliti, probabilmente a causa della modulazione ormonale sesso-dipendente delle cascate di segnalazione a valle. Questo è il primo studio a dimostrare che un inibitore SGLT2 disponibile in ambito clinico può riprogrammare le reti molecolari ippocampali simultaneamente a livello trascrittomico, proteomico e metabolomico, e a collegare causalmente tali cambiamenti al recupero cognitivo e alla riduzione della patologia AD. I risultati posizionano Cana come un forte candidato per il reimpiego terapeutico contro l'invecchiamento cerebrale e la neurodegenerazione, sottolineando al contempo che sperimentazioni cliniche stratificate per sesso saranno indispensabili.