I mitocondri danneggiati nelle cellule immunitarie del cervello potrebbero essere un fattore nascosto alla base della depressione

Il disturbo depressivo maggiore colpisce oltre 300 milioni di persone nel mondo, e antidepressivi e psicoterapia spesso agiscono lentamente o in modo incompleto. Le teorie della carenza di monoamine e degli ormoni dello stress (asse HPA) non spiegano quanto sia varia questa malattia. Questa revisione narrativa propone che la microglia, le cellule immunitarie residenti del cervello (circa il 10–15% delle cellule gliali), e i mitocondri al loro interno formino un asse patogenetico unificante che collega lo stress cronico alla neuroinfiammazione e ai sintomi dell'umore.

Gli autori riassumono innanzitutto le evidenze secondo cui la microglia è attivata nella depressione. L'imaging PET mostra un'attivazione microgliale nella corteccia prefrontale e nella corteccia cingolata anteriore delle persone con depressione, e il grado di attivazione segue la gravità dell'episodio. Il tessuto post mortem mostra una maggiore densità microgliale con livelli elevati di Iba1, CD45 e MCP-1. Un'attivazione simile compare nei modelli murini di esposizione al lipopolisaccaride, stress lieve cronico imprevedibile, sconfitta sociale e stress da contenzione. Il quadro, tuttavia, non è uniforme. Uno studio trascrittomico ha rilevato nella sostanza grigia una microglia associata alla depressione con un profilo immunosoppresso, con livelli più bassi di MKI67, SPP1, C1Q, CD14 e CD163, a differenza del profilo pro-infiammatorio osservato nella malattia di Alzheimer.

La revisione descrive poi come la microglia attivata causi danno. Rilascia citochine che destabilizzano i recettori NMDA e provocano eccitotossicità. Trasferisce microRNA infiammatori agli astrociti tramite esosomi, spingendoli verso uno stato tossico A1. Sotto stress, inoltre, fagocita sinapsi eccitatorie attraverso CX3CR1 e le vie del complemento, riducendo la densità delle spine dendritiche nell'ippocampo e nella corteccia prefrontale. TNF-α e IL-1β compromettono inoltre la potenziazione a lungo termine, la base cellulare dell'apprendimento e della resilienza.

I mitocondri si collocano a monte di gran parte di questi processi. La microglia attivata passa dalla fosforilazione ossidativa alla glicolisi aerobica tramite HIF-1α, che aumenta l'espressione di HK2, PFKFB3 e LDHA. Nei topi sottoposti a stress aumentano il glucosio cerebrale, gli enzimi glicolitici e l'attività dell'esochinasi. L'accumulo di lattato attiva l'inflammasoma NLRP3. L'inibitore della glicolisi 2-deossi-D-glucosio ha ridotto ROS e citochine nella microglia esposta a corticosterone e ha attenuato il comportamento di tipo depressivo nei topi stressati. Anche l'accumulo di succinato favorisce il trasferimento inverso di elettroni al complesso I, generando ROS mitocondriali. La N-acetilcisteina o la deplezione microgliale con PLX5622 hanno bloccato i comportamenti indotti dalla sconfitta sociale.

I mitocondri danneggiati rilasciano anche il proprio genoma di 16.569 paia di basi, che agisce come segnale di pericolo. Il mtDNA citosolico attiva la via cGAS-STING, TBK1, IRF3 e l'interferone di tipo I, e coinvolge NLRP3. Attraverso TLR9-MyD88 attiva inoltre NF-κB e MAPK, diffondendo l'infiammazione alla microglia vicina. L'abstract cita anche lo squilibrio fissione-fusione e l'alterazione di autofagia e mitofagia, benché il testo fornito si interrompesse prima di queste sezioni.

Gli autori avvertono che l'attivazione microgliale non è puramente dannosa. La deplezione della microglia con PLX3397 ha peggiorato il comportamento depressivo indotto dallo stress, quindi l'obiettivo dovrebbe essere ripristinare l'omeostasi microgliale anziché sopprimerla in modo indiscriminato. Tra i limiti figurano la forte dipendenza da modelli murini, le firme microgliali umane eterogenee, la causalità poco chiara nell'uomo e alcune evidenze meccanicistiche mutuate da tessuti non cerebrali, come gli studi sulla riperfusione cardiaca.