Il centro della memoria del cervello riconfigura la sua fonte di carburante per combattere il declino legato all'età

Con l'invecchiamento del cervello, la maggior parte delle regioni consuma meno glucosio — un declino correlato al deterioramento cognitivo. Eppure l'ippocampo, il centro cerebrale deputato alla memoria e alla navigazione spaziale, sembra controtendenza. Comprendere il perché è stata una sfida importante per le neuroscienze e la ricerca sulla longevità.

I ricercatori hanno utilizzato la PET con 18F-FDG per dimostrare che gli esseri umani anziani e i macachi mostrano effettivamente un assorbimento di glucosio ippocampale elevato rispetto ad altre regioni cerebrali, insieme a una connettività più intensa con le reti sensitivo-motorie e limbiche. Ciò suggerisce che l'ippocampo che invecchia non declina semplicemente — si adatta attivamente attraverso una riconfigurazione metabolica e della connettività.

Attraverso la profilazione multi-omica integrata negli ippocampi di macachi anziani, il gruppo di ricerca ha individuato due enzimi — STT3A (un oligosaccariltransferasi) e ALG5 (una dolicicol-fosfato β-glucosiltransferasi) — come principali motori di questa adattamento. Queste proteine sovraregolano i processi di N-glicosilazione che riprogrammano il modo in cui i neuroni assorbono e utilizzano il glucosio. In particolare, facilitano uno spostamento dal trasporto del glucosio dipendente da GLUT4 (mediato dall'insulina) al trasporto mediato da GLUT3, una via meno dipendente dalla segnalazione insulinica e più adatta a sostenere l'energia neuronale in condizioni di stress metabolico.

Quando STT3A e ALG5 sono stati silenziati in ratti anziani, la segnalazione del recettore insulinico/AKT1/AS160 è risultata compromessa, alterando il traffico di membrana di GLUT4. Paradossalmente, ciò ha anche potenziato la glicosilazione di GLUT3 e mantenuto il recupero della memoria spaziale e l'integrità sinaptica nonostante una riduzione misurabile del metabolismo FDG ippocampale. Il knockdown di STT3A ha inoltre migliorato la coordinazione motoria, suggerendo compromessi metabolici tessuto-specifici che meritano ulteriori approfondimenti.

Lo studio individua STT3A e ALG5 come checkpoint di glicosilazione farmacologicamente bersagliabili per proteggere la funzione cognitiva nell'invecchiamento, e stabilisce la FDG-PET come potenziale biomarcatore in tempo reale della salute metabolica ippocampale. Tra i limiti si segnalano la dipendenza da modelli animali per il lavoro meccanicistico e la complessità della traduzione delle terapie mirate alla glicosilazione nell'essere umano.