L'assottigliamento del cervello segnala il rischio di Alzheimer 7 anni prima della comparsa dell'amiloide
Le variazioni dello spessore corticale sono rilevabili fino a 7 anni prima che la PET per l'amiloide diventi positiva, suggerendo che esistano biomarcatori di imaging più precoci.
Riepilogo
La malattia di Alzheimer viene oggi spesso diagnosticata in base a livelli elevati di amiloide, una proteina appiccicosa, rilevati con la PET, e si ritiene comunemente che l'amiloide sia la prima alterazione individuabile. I ricercatori hanno riunito scansioni di risonanza magnetica (RM) provenienti da tre coorti di adulti cognitivamente sani e hanno analizzato retrospettivamente le immagini acquisite anni prima che qualcuno risultasse positivo all'amiloide. Le persone che in seguito sono diventate positive all'amiloide presentavano già una corteccia più spessa, soprattutto nei lobi frontali, e la loro corteccia si assottigliava più lentamente del normale. Queste differenze erano visibili nelle scansioni effettuate almeno 7 anni prima della positività all'amiloide. Molte sono rimaste evidenti anche dopo aver tenuto conto dei livelli di amiloide, il che suggerisce che parte delle alterazioni possa essere in parte indipendente dall'amiloide. I risultati indicano che un livello elevato di amiloide alla PET potrebbe non essere il primo segno della malattia di Alzheimer.
Riepilogo Dettagliato
Secondo il consenso attuale, un livello elevato di beta-amiloide alla PET è sufficiente per diagnosticare la malattia di Alzheimer, mentre si presume che le alterazioni strutturali cerebrali alla risonanza magnetica (RM) compaiano più tardi. Tuttavia, pochi studi hanno esaminato la struttura dell'intera corteccia usando esclusivamente RM acquisite prima che le persone diventassero amiloide-positive. Questo aspetto è importante per la diagnosi precoce, per comprendere che cosa fa l'amiloide al cervello e per stabilire quando intervenire.
Il gruppo di ricerca ha combinato dati longitudinali provenienti da tre coorti di persone cognitivamente sane: il Center for Lifespan Changes in Brain and Cognition (Oslo), il Berkeley Aging Cohort Study e i controlli normali di ADNI. In totale sono state analizzate 4.570 scansioni RM di 1.051 individui e 1.684 scansioni PET per l'amiloide di 691 individui. Settantasette persone sono passate da amiloide-negative ad amiloide-positive; 412 sono rimaste negative. La serie di RM di ciascun soggetto convertito è stata troncata in modo che l'ultima scansione risalisse ad almeno X anni (da 1 a 10) prima della prima PET positiva.
Utilizzando modelli misti additivi generalizzati, gli autori hanno stimato per ogni persona il livello di spessore corticale e il tasso di variazione in 70 regioni. I soggetti convertiti mostravano una corteccia più spessa e un assottigliamento minore rispetto ai partecipanti amiloide-negativi, con tutti gli effetti significativi dopo correzione FDR in direzione positiva. Le regioni frontali e parietali erano le più coerenti. Nella corteccia frontale superiore sinistra, una differenza nell'assottigliamento (P<0,05 non corretto) era rilevabile anche quando l'ultima RM era stata eseguita 10 anni prima della prima PET positiva. Su 1.400 test, dieci effetti negativi sono comparsi senza correzione e nessuno ha superato la correzione.
Molti effetti sono rimasti dopo l'aggiustamento per i livelli quantitativi di amiloide (centiloid medi), suggerendo che non siano determinati unicamente dall'amiloide emergente. I risultati hanno retto in gruppi di confronto abbinati, con test di ricampionamento e di permutazione, con sole scansioni a 1,5 T, con l'armonizzazione ComBat, con l'elaborazione trasversale e con l'aggiustamento per APOE ε4, istruzione e iperintensità/ipointensità della sostanza bianca (r=0,991; oltre il 95% di 700 test condivideva lo stesso stato di significatività). Un modello basato sull'età prevista alla positività all'amiloide ha confermato differenze nelle scansioni acquisite più di 7 anni prima, anche se a quel limite restavano solo 16 soggetti convertiti. Le RM più precoci risalivano a 11,8 anni prima della conversione.
Gli effetti sullo spessore si sovrapponevano in modo moderato ai pattern di deposito dell'amiloide: 109 di 180 test spaziali per i tassi di assottigliamento (61%) e 91 di 150 per i livelli di spessore sono risultati significativi. Le strutture sottocorticali non hanno mostrato differenze tra i gruppi e non c'era alcuna interazione tra gruppo e sesso. Le variazioni di spessore non seguivano il cambiamento della memoria prima della conversione, quindi gli autori non hanno trovato sostegno a favore di una risposta compensatoria.
I risultati suggeriscono che le alterazioni corticali possano precedere di anni l'alto livello di amiloide rilevabile alla PET, per cui la positività all'amiloide potrebbe non essere il primo marcatore di imaging. Alla base degli effetti potrebbe esserci una combinazione di spessore preesistente e in evoluzione. Tra i limiti: il numero ridotto di soggetti convertiti con tempi di anticipo lunghi, il fatto di basarsi sulla prima positività osservata anziché su quella reale, i limiti legati agli scanner e le coorti sane e in gran parte ad alto funzionamento. Una corteccia più spessa non è, di per sé, un segno diagnostico utilizzabile.
Risultati Principali
- Pooled 4,570 MRI scans from 1,051 cognitively healthy adults and 1,684 amyloid PET scans from 691 people across three cohorts
- 77 amyloid converters were compared with 412 consistently amyloid-negative participants
- Converters showed a thicker cortex and less thinning, with all FDR-significant effects positive, strongest in frontal and parietal regions
- Differences were detectable in MRIs acquired at least 7 years before the first amyloid-positive PET; left superior frontal thinning differed at a 10-year cutoff (uncorrected P<0.05)
- Of 1,400 slope tests, only ten negative effects reached uncorrected significance and none survived correction
- Many effects persisted after adjusting for amyloid centiloids, and APOE ε4, education and white matter hypointensity adjustment changed little (r=0.991)
- Thickness effects overlapped moderately with amyloid deposition: 109 of 180 spatial tests (61%) for slopes and 91 of 150 for levels were significant
Metodologia
Gli autori hanno aggregato dati longitudinali di risonanza magnetica (RM; da 2 a 14 punti temporali per persona) e di PET per l'amiloide provenienti da tre coorti di persone cognitivamente sane. Hanno troncato la serie di RM di ciascun "converter" (partecipante che diventa positivo all'amiloide) in modo che l'ultima scansione cadesse almeno da 1 a 10 anni prima della prima PET positiva per l'amiloide, quindi hanno adattato modelli additivi generalizzati a effetti misti dello spessore corticale in funzione dell'età, con correzione per sesso, intensità del campo magnetico dello scanner, coorte e volume intracranico. Le pendenze e le intercette a livello individuale sono state confrontate tra i converter e i partecipanti negativi all'amiloide mediante modelli lineari (70 regioni, con correzione FDR), con e senza aggiustamento per i centiloid. Le analisi di sensibilità hanno utilizzato gruppi appaiati per età e per durata del follow-up, ricampionamento, test di permutazione, sole scansioni a 1,5 T, armonizzazione ComBat e modelli con tensor-smooth; una replica ha utilizzato l'età prevista alla positività all'amiloide. La sovrapposizione spaziale con l'amiloide è stata verificata con test di permutazione spin.
Limitazioni dello Studio
La positività è stata definita dalla prima scansione risultata positiva all'amiloide, non dall'effettivo punto di superamento della soglia, e la replicazione basata sull'età prevista si è affidata a pochi timepoint PET, lasciando soltanto 16 soggetti convertiti al cutoff dei 7 anni. Le coorti erano composte da persone cognitivamente sane e per lo più con prestazioni elevate; nonostante ampi controlli di robustezza, non si possono escludere differenze legate allo scanner e alla coorte, e la variazione dello spessore corticale non era correlata alla variazione della memoria, per cui il suo significato resta poco chiaro. Le dichiarazioni sui conflitti di interesse non erano incluse nel testo fornito.
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