La stimolazione cerebrale per il declino della memoria mostra risultati contrastanti ma promesse per i portatori di *APOE4*

Il deterioramento cognitivo lieve (MCI) interessa circa il 15,6% degli adulti over 50 che vivono in comunità e comporta un rischio annuo del 5–17% di progressione verso la malattia di Alzheimer. Con le opzioni farmacologiche limitate da costi elevati, effetti collaterali e un'efficacia modesta, la stimolazione cerebrale non invasiva ha suscitato un interesse crescente come alternativa. L'HD-tDCS rappresenta un progresso rispetto alla tDCS convenzionale: utilizza un anodo centrale circondato da quattro catodi di ritorno in una configurazione ad anello 4×1, erogando una corrente più precisa nello spazio e più concentrata focalmente alle regioni corticali bersaglio. Nonostante i primi segnali positivi provenienti da studi di dimensioni ridotte, le prove rigorose nell'MCI rimanevano scarse.

Questo trial randomizzato, controllato con sham e in triplo cieco ha arruolato 50 pazienti che soddisfacevano i criteri clinici per l'MCI, assegnandoli in egual misura a HD-tDCS attiva (n=25) o a sham (n=25). L'anodo è stato posizionato sul DLPFC sinistro con quattro catodi circostanti, erogando 2 mA per 25 minuti al giorno nel corso di 10 sessioni consecutive. Le valutazioni cognitive sono state condotte al basale, immediatamente dopo il trattamento (2 settimane) e ai follow-up a 1 e 3 mesi. L'esito primario era la cognizione globale misurata tramite il Cognitive Abilities Screening Instrument (CASI); gli esiti secondari includevano memoria, linguaggio (WAIS-IV Vocabulary), funzione esecutiva e attenzione. Per valutare le interazioni gruppo-per-tempo è stato utilizzato un modello lineare misto.

Per l'intero campione MCI, l'HD-tDCS non ha superato in modo significativo lo sham su nessuna misura cognitiva primaria o secondaria in alcun momento. Questo risultato nullo si è mantenuto sia alla valutazione immediata post-trattamento sia ai follow-up a 1 e 3 mesi, suggerendo l'assenza di un beneficio duraturo in una popolazione MCI non selezionata. Gli effetti avversi — tra cui lieve formicolio al cuoio capelluto e arrossamento cutaneo — sono stati minimi e non sono differiti in modo significativo tra i gruppi, confermando il profilo di sicurezza accettabile dell'HD-tDCS a questi parametri.

Il risultato clinicamente più intrigante è emerso da un'analisi per sottogruppi pre-specificata che esaminava lo stato di portatore di APOE4. Una significativa interazione a tre vie (stato APOE4 × condizione tDCS × tempo, p=0,028) ha indicato che i pazienti APOE4-positivi che ricevevano HD-tDCS attiva mostravano un miglioramento sostanzialmente maggiore nei punteggi WAIS-IV Vocabulary — una misura della funzione linguistica — rispetto ai pazienti APOE4-negativi nel gruppo sham. Ciò suggerisce che gli individui portatori del più noto fattore di rischio genetico per l'Alzheimer possano rispondere in modo diverso, e potenzialmente più favorevole, alla neuromodulazione prefrontale. La motivazione biologica potrebbe risiedere nelle differenze associate a APOE4 nella plasticità sinaptica, nella trasmissione colinergica o nell'eccitabilità corticale, che renderebbero questi pazienti più sensibili alla corrente applicata dall'esterno.

Questi risultati hanno importanti implicazioni per la progettazione dei trial nel campo della neuromodulazione. Il risultato nullo complessivo potrebbe riflettere l'eterogeneità della popolazione: raggruppare insieme portatori e non portatori di APOE4, sottotipi amnesici e non amnesici e gradi variabili di carico biomarker diluisce verosimilmente qualsiasi reale segnale terapeutico. I trial futuri dovrebbero stratificare per stato genetico e biomarker fin dall'inizio, utilizzare campioni più ampi con adeguata potenza statistica per rilevare gli effetti nei sottogruppi e considerare diagnosi di MCI confermate da biomarker. Il beneficio specifico sul linguaggio solleva inoltre interrogativi sulla connettività funzionale del DLPFC sinistro con le reti linguistiche perisilviane e se diversi montaggi degli elettrodi o bersagli di stimolazione diversi potrebbero produrre guadagni cognitivi più ampi.