La Mappa delle Regioni Cerebrali Rivela Come i Farmaci che Agiscono sul Recettore GIP Inducano il Calo di Peso in Modo Diverso

Uno dei puzzle più intriganti della farmacologia dell'obesità è che sia l'attivazione che il blocco dello stesso recettore — il recettore del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIPR) — possono potenziare la perdita di peso se combinati con agonisti del recettore GLP-1. Un nuovo studio di Cambridge e di istituzioni collaboratrici fa luce su importanti meccanismi alla base di questo paradosso, mappando i circuiti cerebrali specifici coinvolti.

I ricercatori hanno sviluppato topi con il GIPR eliminato selettivamente nell'area postrema (AP) o nell'ipotalamo. Questi knockout specifici per regione cerebrale hanno permesso al gruppo di ricerca di individuare quali circuiti mediano i diversi effetti dei farmaci, evitando l'approccio confondente del knockout sull'intero organismo utilizzato negli studi precedenti.

I topi privi di GIPR nell'area postrema hanno mostrato una resistenza parziale all'obesità indotta dalla dieta e una ridotta soppressione dell'appetito in risposta all'acyl-GIP, l'agonista del GIPR. In modo cruciale, questi topi hanno anche mostrato una capacità attenuata dell'acyl-GIP di prevenire l'avversione al cibo innescata dal peptide YY, suggerendo che l'AP rappresenti un hub chiave per il controllo dell'appetito mediato dagli agonisti del GIPR. Tuttavia, la loro risposta alle combinazioni di liraglutide e antagonisti del GIPR è rimasta in gran parte intatta.

Al contrario, i topi privi di GIPR nell'ipotalamo hanno mostrato risposte normali all'agonismo del GIPR, ma una perdita di peso significativamente potenziata con liraglutide. In modo particolarmente evidente, il knockout ipotalamico del GIPR ha abolito la perdita di peso aggiuntiva prodotta dalla combinazione di un antagonista del GIPR con liraglutide. L'antagonismo del GIPR e il knockout ipotalamico hanno inoltre sensibilizzato i topi alla cagrilintide, un agonista del recettore dell'amilina, suggerendo che la segnalazione ipotalamica del GIP riduca normalmente l'efficacia di percorsi complementari per la perdita di peso.

Questi risultati hanno implicazioni significative per lo sviluppo di farmaci. Suggeriscono che l'ottimizzazione degli agonisti doppi o tripli di nuova generazione dovrebbe tenere conto dei distinti contributi dei circuiti cerebrali. Separare i meccanismi agonisti e antagonisti potrebbe aprire la strada a terapie metaboliche con un targeting più preciso. I limiti includono la base su modello murino e l'accesso al solo abstract per i dettagli metodologici completi.