La proteina cerebrale Rab27 sopprime l'autofagia e riduce l'aspettativa di vita nei moscerini

Perché è importante: L'autofagia—il processo cellulare di autopulizia—diminuisce con l'età, permettendo l'accumulo di aggregati proteici tossici nei neuroni. Identificare le proteine che sopprimono l'autofagia nelle fasi chiave della vita, e comprendere i loro effetti sistemici, potrebbe aprire nuove strategie contro la neurodegenerazione e l'invecchiamento.

Cosa è stato studiato: Il team ha generato mosche <em>Drosophila</em> con knockout (KO) di Rab27 e ha combinato strumenti genetici tessuto-specifici con il controllo temporale per determinare quando e dove agisce Rab27. Rab27 è una GTPasi che regola il traffico vescicolare sia per la degradazione autofagica sia per la secrezione di esosomi. Lavori precedenti avevano mostrato che il KO di Rab27 prolunga l'aspettativa di vita delle mosche; questo studio ha indagato il perché, concentrandosi sui neuroni dei corpi fungiformi αβp, sul corpo grasso e sulla segnalazione dell'intero organismo.

Risultati principali: I livelli proteici di Rab27 aumentavano nella mezza età (~30 giorni), creando una finestra critica. Ridurre Rab27 specificamente durante la mezza età—ma non nella fase iniziale della vita—era sufficiente a prolungare l'aspettativa di vita, rispecchiando il KO per l'intera vita. Nei neuroni αβp, la perdita di Rab27 disattivava mTOR, attivava l'autofagia (evidenziata dall'aumento dei puncta di Atg8/LC3-II e dalla riduzione di p62) e migliorava la sopravvivenza neuronale fino alla vecchiaia. In un modello di α-sinucleinopatia (malattia di Parkinson) nella mosca, il KO di Rab27 riduceva i livelli proteici di α-sinucleina, ripristinava l'autofagia compromessa e correggeva la ridotta aspettativa di vita causata dalla sovraespressione pan-neuronale di α-sinucleina. A livello organistico, le mosche KO di Rab27 mostravano una ridotta secrezione del ligando EGFR Spitz (spi) dal cervello e una conseguente ipofosforilazione di Akt nel corpo grasso, orientando quest'ultimo verso la localizzazione nucleare di foxo—uno stato trascrizionale pro-longevità. Il ripristino della segnalazione di Egfr nel corpo grasso delle mosche KO invertiva parzialmente l'estensione dell'aspettativa di vita, confermando la rilevanza di questo percorso.

Implicazioni: Lo studio identifica Rab27 come un freno midlife all'autofagia nei neuroni, la cui rimozione attiva un asse di segnalazione benefico cervello–corpo grasso. La riduzione dell'output di ligandi neurali per Egfr attenua la segnalazione periferica Akt-foxo in modo da favorire la longevità—in modo analogo alle vie di segnalazione ridotta insulina/IGF-1 note per prolungare l'aspettativa di vita in diverse specie. I risultati relativi all'α-sinucleina suggeriscono che l'inibizione di Rab27 potrebbe limitare sia l'accumulo intracellulare sia la diffusione intercellulare di aggregati tossici rilevanti per la malattia di Parkinson.

Limiti: Tutti gli esperimenti sono condotti in <em>Drosophila</em>; le isoforme mammifere di RAB27 (RAB27A e RAB27B) hanno funzioni parzialmente distinte, e la traduzione ai vertebrati richiede validazione. L'identità molecolare precisa delle vescicole secrete dipendenti da Rab27 che trasportano Spitz, e se lo stesso asse cervello-periferia operi nei mammiferi, rimane da determinare.