Il potenziamento della biogenesi mitocondriale potrebbe invertire il danno cerebrale nel raro disturbo DNM1L

L'encefalopatia associata a DNM1L (DAE) è causata da mutazioni de novo nel gene DNM1L, che codifica DRP1, una GTPasi essenziale per la fissione mitocondriale e perossisomale. I pazienti manifestano regressione dello sviluppo, epilessia refrattaria, microcefalia, atrofia cerebrale e, nei casi più gravi, morte neonatale. Al momento non esiste alcun trattamento efficace, in parte perché la progressione molecolare della patologia nelle diverse fasi dello sviluppo — e la sua reversibilità — non era stata ancora caratterizzata.

I ricercatori hanno combinato un modello murino di elettroporazione in utero che esprime varianti patogene di DNM1L (E2A, G350R, L416P, L650R) con un sistema di cellule staminali embrionali umane che utilizza un silenziamento controllato chemogeneticamente (Tet-off) di DNM1L. Questo approccio a doppio modello ha consentito un controllo temporale preciso sulla disfunzione di DNM1L e sulla sua reversione in stadi neurosviluppali definiti: cellule progenitrici neurali (NPC), neuroni in fase di differenziazione precoce e neuroni maturi differenziati.

Nella corteccia murina, le varianti patogene di DNM1L hanno causato una grave perdita neuronale, particolarmente pronunciata nel periodo postnatale precoce (P2–P7), con effetti persistenti fino a P21. Le analisi prenatali hanno evidenziato morfologia mitocondriale anomala e aumento dell'apoptosi nelle cellule elettroporate. La profilazione trascrittomica del modello con cellule staminali umane ha rivelato firme di espressione genica stadio-specifiche determinate dalla disfunzione di DNM1L. Aspetto cruciale: quando l'espressione di DNM1L veniva ripristinata anche in neuroni completamente differenziati, oltre il 75% del quadro trascrizionale patologico risultava reversibile. I principali pathway disregolati comprendevano la biogenesi mitocondriale, la fosforilazione ossidativa e l'apoptosi.

Sulla base di questa evidenza di reversibilità, il gruppo ha testato il bezafibrato — un agonista pan-PPAR che upregola PGC-1α per potenziare la biogenesi mitocondriale — sia in colture primarie di neuroni corticali (400 µM in vitro) sia in topi neonati (30 mg/kg per via intraperitoneale). Il trattamento con bezafibrato ha ridotto significativamente la morte neuronale nelle cellule che esprimevano varianti di DNM1L e ha attenuato le caratteristiche neuropatologiche nel modello murino, dimostrando la fattibilità terapeutica in un contesto postnatale.

Lo studio si distingue per aver definito esplicitamente una finestra terapeutica: l'intervento postnatale mirato alla biogenesi mitocondriale può contrastare in modo significativo la neurodegenerazione indotta da DNM1L. Ciò mette in discussione l'assunzione che i disturbi del neurosviluppo causati da mutazioni geniche congenite siano del tutto irreversibili una volta comparsi i sintomi. Tra i limiti dello studio vi sono la dipendenza da modelli murini e umani in vitro piuttosto che da neuroni derivati da pazienti con mutazioni endogene a livelli di espressione fisiologici; inoltre, l'ampio agonismo PPAR del bezafibrato introduce considerazioni sugli effetti off-target che dovranno essere valutate in prospettiva di traduzione clinica.