Proteine e lipidi delle vescicole ematiche rivelano le firme precoci della malattia di Parkinson in diverse fasce d'età

La malattia di Parkinson è il disturbo neurodegenerativo in più rapida crescita, ma di solito viene diagnosticata tardi e non esiste un esame del sangue affidabile. I test per l'alfa-sinucleina funzionano nel liquido cerebrospinale ma sono instabili nel sangue, e la malattia di Parkinson (PD) viene spesso confusa clinicamente con l'atrofia multisistemica (MSA). Le vescicole extracellulari (EV) possono attraversare la barriera ematoencefalica e trasportano sia proteine sia lipidi: sono quindi una fonte interessante di biomarcatori, che potrebbe anche mostrare come questi due tipi di molecole interagiscano nella malattia.

Il gruppo di ricerca ha usato un metodo interno di isolamento delle EV basato sull'affinità, con biglie magnetiche, su piccoli volumi di plasma. Le vescicole isolate mostravano una morfologia tipica, una dimensione di circa 60–70 nm e i marcatori canonici (CD9, TSG101, HSP70) senza calnexina. La coorte di scoperta comprendeva 131 partecipanti: 40 pazienti con PD, 31 controlli anziani e 60 controlli giovani. La coorte di validazione comprendeva 63 persone (33 con PD, 15 controlli anziani, 15 controlli giovani). Gruppi separati includevano 19 casi di PD prodromico, 10 casi di MSA e 5 pazienti con PD con plasma e liquido cerebrospinale (CSF) appaiati. La spettrometria di massa ha quantificato 3.795 proteine e 2.236 lipidi delle EV. I candidati sono stati poi verificati con monitoraggio mirato di reazioni parallele (PRM), analisi di reti di co-espressione (WGCNA) e apprendimento automatico.

Richiedendo differenze nei pazienti con PD rispetto a entrambi i gruppi di controllo, gli autori hanno definito 179 proteine delle EV differenzialmente espresse indipendenti dall'età (114 aumentate, 65 ridotte) e 136 lipidi indipendenti dall'età (45 aumentati, 91 ridotti). Le proteine aumentate si raggruppavano nel metabolismo delle lipoproteine (APOE, APOD, APCS, LIPC), nel complemento, nella coagulazione e nell'infiammazione acuta. Tra le proteine ridotte figuravano le subunità dell'emoglobina e i membri della famiglia PDGF. I lipidi aumentati erano per lo più trigliceridi e digliceridi, mentre quelli ridotti erano in gran parte fosfolipidi come PS, PE e PC. APOE, APOH e APOD erano correlate con molti lipidi, il che suggerisce una modulazione lipidica della segnalazione di APOE. Sette proteine (ad es. SEMA3C, VNN2, PTPN23, STX4, CCT8) e 37 lipidi erano dipendenti dall'età: diminuivano nei controlli anziani rispetto ai giovani e aumentavano di nuovo nella PD. Alcuni moduli proteici seguivano misure cliniche come lo stadio di Hoehn-Yahr e i punteggi dei sintomi non motori. Il confronto con la MSA ha individuato 126 proteine specifiche della PD e 102 lipidi specifici della PD. Delle 126 proteine specifiche della PD, 27 erano rilevabili sia nelle EV del plasma sia in quelle del CSF, con regolazione concordante. Il PRM ha confermato l'aumento di APOE, KNG1, KLKB1, APCS, APOD, CFH e GC e la riduzione delle proteine dell'emoglobina; APOE è risultato il candidato più coerente.

Questi risultati suggeriscono che le firme proteina-lipide delle EV potrebbero favorire la diagnosi precoce, la stratificazione del rischio e la distinzione tra PD e MSA, e indicano le vie dei lipidi e di APOE come possibili bersagli di intervento. Limiti importanti: le coorti sono modeste, in particolare i gruppi prodromico (n=19), MSA (n=10) e CSF (n=5), e i risultati dipendenti dall'età derivano da confronti trasversali. Alcuni segnali di infiammazione, coagulazione ed emoglobina potrebbero riflettere contaminazione da plasma o processi periferici anziché EV di origine cerebrale. Il testo fornito era troncato prima dei risultati su casi prodromici, apprendimento automatico e mediazione, che quindi non sono dettagliati qui. È necessaria una validazione indipendente, multicentrica e longitudinale.