La Proteina Ematica PlGF Prevede il Declino Cognitivo Anni Prima della Comparsa dei Sintomi

La malattia cerebrovascolare è tra i principali contributori all'invecchiamento cognitivo e alla demenza, eppure gli attuali biomarcatori di imaging, come le iperintensità della sostanza bianca (WMH), riflettono principalmente un danno tissutale in fase terminale piuttosto che una patologia precoce a monte. Questo divario limita le opportunità di prevenzione e intervento tempestivo, motivando la ricerca di biomarcatori fluidi più sensibili, capaci di rilevare il rischio cerebrovascolare prima che si verifichi un danno irreversibile.

Questo studio ha esaminato il fattore di crescita placentare plasmatico (PlGF), un membro della famiglia del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF), come potenziale biomarcatore di suscettibilità per il declino cognitivo e della sostanza bianca. Si ipotizza che il PlGF promuova la permeabilità vascolare e l'infiammazione endoteliale, meccanismi che potrebbero contribuire al danno della sostanza bianca e al conseguente deterioramento cognitivo. Sebbene precedenti studi trasversali abbiano collegato il PlGF al carico di WMH e a un peggior stato cognitivo in coorti cliniche eterogenee, non esistevano dati longitudinali in adulti anziani cognitivamente sani.

La coorte UCSF BrANCH ha fornito 272 adulti anziani funzionalmente integri (CDR=0 al basale; età media 71,6 anni), sottoposti a prelievi ematici basali per la misurazione del PlGF plasmatico tramite saggio Meso Scale Discovery (MSD), insieme a test neuropsicologici longitudinali e neuroimaging. I partecipanti sono stati seguiti per una media di 6,1 anni con circa cinque visite cognitive. Un sottogruppo di replicazione di 110 partecipanti ha avuto il plasma conservato ri-analizzato tramite la piattaforma NULISAseq per valutare l'affidabilità tra piattaforme. Modelli lineari a effetti misti hanno verificato se il PlGF basale predicesse le traiettorie di memoria, funzione esecutiva, velocità di elaborazione, cognizione spaziale, volume delle WMH, volume della sostanza grigia, anisotropia frazionale (FA) e diffusività media (MD).

Un PlGF basale più elevato è risultato significativamente associato a declini longitudinali più rapidi nella memoria e nella velocità di elaborazione su entrambe le piattaforme di biomarcatori, fornendo una robusta validazione incrociata. Al basale, un PlGF elevato era anche correlato a un maggior volume di WMH e a una FA globale più bassa, indicando un danno preesistente alla sostanza bianca. Tuttavia, il PlGF non ha predetto il tasso di variazione dei parametri della sostanza bianca nel tempo, né si è associato alle traiettorie del volume della sostanza grigia, suggerendo che i suoi effetti cognitivi possano operare attraverso meccanismi che vanno oltre l'accumulo strutturale progressivo della sostanza bianca, o che la progressione della sostanza bianca avvenga su scale temporali più lunghe di quelle rilevate.

Questi risultati posizionano il PlGF come un promettente biomarcatore di fase di suscettibilità, a monte, del declino cognitivo correlato a fattori vascolari, rilevabile nel sangue periferico prima che si manifesti un deterioramento clinico. La replicazione su due piattaforme di saggio indipendenti rafforza considerevolmente il potenziale traslazionale di questi risultati. Gli autori propongono che la disfunzione endoteliale correlata al PlGF possa rappresentare uno stadio più precoce e più modificabile della via della malattia cerebrovascolare rispetto alle sole WMH, offrendo un potenziale obiettivo per la stratificazione del rischio e l'intervento preventivo nell'invecchiamento.