I biomarcatori ematici rivelano come cambiano le cellule gliali e i vasi sanguigni nelle diverse fasi della malattia di Alzheimer

La malattia di Alzheimer è sempre più considerata un disturbo multicellulare, in cui infiammazione, alterazioni della barriera ematoencefalica e danni all'unità neurovascolare si sviluppano insieme ad amiloide e tau. Gli esami del sangue sono più economici, meno invasivi e più facili da ripetere rispetto al liquido cerebrospinale o alla PET, perciò capire quali marcatori non core seguano l'andamento della malattia è importante sia per la pratica clinica sia per gli studi clinici. Pochi studi hanno esaminato insieme, nella stessa coorte, i marcatori delle cellule di supporto del cervello e quelli dei vasi sanguigni: è questa la lacuna che l'analisi ha affrontato.

Utilizzando i dati dell'Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, gli autori hanno costruito una coorte con covariate complete di 2.650 partecipanti (1.027 cognitivamente non compromessi, 1.187 con deterioramento cognitivo lieve [MCI], 436 con demenza di Alzheimer). Hanno misurato nel plasma GFAP (astrociti), sTREM2 (microglia), VEGF (angiogenesi) e sICAM-1 e sVCAM-1 (attivazione endoteliale). I campioni specifici per ciascun biomarcatore variavano da 566 a 1.001 persone al basale. I modelli utilizzavano la regressione lineare e modelli a effetti misti, corretti per età, sesso, istruzione e APOE ε4, con correzione di Benjamini-Hochberg. I modelli vascolari sono stati corretti anche per BMI, pressione arteriosa, farmaci, fumo e funzionalità renale.

GFAP ha mostrato il segnale più chiaro. I livelli mediani erano 125,7, 165,8 e 238,6 pg/mL rispettivamente nei gruppi cognitivamente non compromessi, MCI e AD. Dopo la correzione, GFAP era più alto del 21,5% nell'MCI e del 56,3% nell'AD (q = 1,7 × 10⁻¹⁴). L'AUC per AD rispetto ai non compromessi era 0,822, con un d di Cohen di 1,23. sTREM2 non differiva in base alla diagnosi (AUC 0,507). VEGF e sVCAM-1 erano più alti del 14,1% e del 14,7% nell'AD (q = 0,014 e 0,002), ma le AUC erano solo 0,612 e 0,625, con una sovrapposizione delle distribuzioni superiore all'80%.

Nel tempo, nei partecipanti cognitivamente non compromessi GFAP è aumentato del 4,50% all'anno e sTREM2 del 2,99% all'anno. Nessuno dei due ha mostrato un'interazione significativa tra diagnosi e tempo, quindi i tassi di variazione non differivano in base allo stadio. In una finestra di 12 mesi, sICAM-1 è diminuito del 23,3% all'anno nei partecipanti non compromessi, e questo calo era attenuato nell'MCI e nell'AD. sVCAM-1 è aumentato dell'8,6% all'anno nei partecipanti non compromessi, con interazioni negative nell'MCI e nell'AD. Questi andamenti vascolari si sono mantenuti dopo la correzione per fattori cardiometabolici e renali, con diagnosi variabile nel tempo e separando l'MCI stabile dai casi che hanno progredito. Le correlazioni gliali-vascolari non erano significative, ma si basavano su soli 64-94 partecipanti con dati sovrapposti.

I risultati suggeriscono che GFAP sia il marcatore non core più utile per la stadiazione, mentre i marcatori vascolari mostrano piccole differenze a livello di gruppo senza valore diagnostico individuale. Le vie gliali e vascolari non sono progredite in modo sincrono. Le cautele sono considerevoli: il follow-up vascolare è stato di soli 12 mesi, i risultati nulli per sICAM-1 e sTREM2 avevano potenza insufficiente (differenze minime rilevabili del 16,5% e del 14,3%) e la disponibilità dei dosaggi non era casuale rispetto alla diagnosi. Molti partecipanti avevano una sola misurazione e il campione vascolare comprendeva pochi partecipanti non compromessi (10,2%).