I biomarcatori ematici rilevano il declino cognitivo precoce nei centenari nonostante la patologia dell'Alzheimer

La malattia di Alzheimer colpisce oltre 50 milioni di persone nel mondo, eppure la sua espressione negli individui molto longevi—coloro che sono sopravvissuti fino a 100 anni e oltre—è ancora poco compresa. I biomarcatori ematici hanno trasformato il rilevamento precoce dell'AD nelle tipiche popolazioni anziane, ma se questi stessi marcatori riflettano in modo affidabile lo stato cognitivo e la neuropatologia nei centenari è rimasta una questione aperta fino ad ora.

Questo studio si è avvalso del longitudinale 100-plus Study, reclutando 255 centenari olandesi che si dichiaravano cognitivamente sani (età mediana 101,2 anni) e che avevano acconsentito a test neuropsicologici e prelievi ematici. Sette biomarcatori plasmatici correlati all'AD sono stati quantificati tramite tecnologia Single Molecule Array (Simoa): Aβ40, Aβ42, il rapporto Aβ42/40, pTau-181, il rapporto pTau-181/Aβ42, la catena leggera dei neurofilamenti (NfL) e la proteina acida fibrillare gliale (GFAP). Le prestazioni cognitive sono state valutate in cinque domini—memoria, fluenza verbale, funzione esecutiva, funzione visuospaziale e attenzione/velocità di elaborazione—mediante una batteria neuropsicologica di 11 test. Un sottoinsieme fondamentale di 60 partecipanti che avevano donato il proprio cervello ha consentito il confronto diretto dei livelli dei biomarcatori in vivo con la neuropatologia post-mortem di Aβ e tau, valutata secondo criteri istopatologici consolidati.

I risultati principali hanno rivelato un quadro articolato e biomarcatore-specifico. Concentrazioni plasmatiche più basse di Aβ40 e Aβ42 erano associate a prestazioni peggiori nella funzione esecutiva e nell'attenzione/velocità di elaborazione, e indipendentemente a una maggiore neuropatologia amiloide all'autopsia—suggerendo che queste isoforme solubili catturano le alterazioni patologiche precoci anche in età estrema. Livelli elevati di NfL e GFAP erano collegati a una peggiore funzione esecutiva, a una velocità di elaborazione ridotta e a un maggiore carico sia di patologia amiloide sia di patologia tau, in linea con il loro ruolo rispettivamente come marcatori di neurodegenerazione e neuroinfiammazione. Al contrario, valori più elevati di pTau-181 e del rapporto pTau-181/Aβ42 mostravano associazioni robuste con la neuropatologia post-mortem di Aβ e tau, ma non risultavano associati in modo rilevabile alle prestazioni cognitive in questa coorte. Il rapporto Aβ42/40 si è rivelato sostanzialmente non informativo in tutte le analisi.

La dissociazione tra i livelli di pTau-181 e le prestazioni cognitive è particolarmente significativa. Gli autori ipotizzano che i centenari possano rappresentare un fenotipo resiliente nel quale un carico neuropatologico sostanziale può accumularsi senza ancora manifestarsi clinicamente—riflettendo possibilmente una maggiore riserva cognitiva, meccanismi compensatori alternativi, o la necessità di una patologia ancora più avanzata prima che il deterioramento funzionale diventi misurabile in questo gruppo di longevità estrema.

Dal punto di vista clinico, questi risultati suggeriscono che il plasma Aβ, NfL e GFAP potrebbero fungere da strumenti utili per il rilevamento precoce della vulnerabilità cognitiva anche nei centenari, mentre pTau-181 potrebbe essere più adatto come marcatore di stadiazione patologica sottostante piuttosto che di declino sintomatico. Lo studio evidenzia inoltre importanti avvertenze: la coorte era autoselezionata per una salute cognitiva percepita, il sottoinsieme con donazione cerebrale (n=60) era esiguo, e il pannello era privo di biomarcatori più recenti e performanti come pTau-217 e pTau-231. Le ricerche future dovranno ampliare il pannello di biomarcatori e tenere conto delle patologie comorbide correlate all'età, tra cui LATE e malattie vascolari.