Bloccare UXS1 trasforma un effetto collaterale metabolico della metformina in un punto debole del tumore al polmone

La metformina è tra i farmaci più utilizzati al mondo ed è da tempo studiata come possibile agente antitumorale e correlato alla longevità. I suoi risultati nei pazienti oncologici, però, sono incoerenti. Alcuni studi suggeriscono un beneficio, altri non indicano alcun effetto o addirittura esiti peggiori in associazione agli inibitori dei checkpoint immunitari. Capire che cosa rende i tumori sensibili o resistenti potrebbe aiutare a definire quando la metformina sia utile.

I ricercatori hanno eseguito analisi metabolomiche su tumori di pazienti con adenocarcinoma polmonare (LUAD), su xenotrapianti murini e su cellule A549, confrontando l'esposizione alla metformina con la sua assenza. Il UDP-glucosio (UDPG) è diminuito in modo costante in tutti e tre i modelli. Gli esperimenti successivi hanno mostrato che la metformina indirizza l'UDPG verso l'acido UDP-glucuronico (UDPGA) tramite UGDH. La fosfoproteomica ha identificato un aumento della fosforilazione di UGDH sulla serina 476. La metformina innesca questo processo attraverso AMPK e una chinasi intermedia, PDK4, che interagisce fisicamente con UGDH. L'analisi di docking suggerisce che la fosforilazione indebolisca il legame dell'UDP-xilosio, il naturale inibitore a feedback di UGDH, così che l'enzima rimane attivo. I mutanti fosfo-difettivi e fosfo-mimetici hanno attenuato l'effetto metabolico della metformina, a supporto del ruolo di S476.

Un livello elevato di UDPGA è tossico e le cellule lo eliminano normalmente con UXS1, che lo converte in UDP-xilosio (il modello del «lavello da cucina» o dello scarico). Il knockout di UXS1 ha ridotto l'IC50 della metformina nelle cellule di LUAD, ha aumentato l'UDPGA e ha diminuito l'UDP-xilosio. In 60 pazienti con LUAD trattati con metformina, una bassa espressione di UXS1 si associava a una migliore sopravvivenza. La rimozione di UGDH o UGP2 nelle cellule con knockout di UXS1 ha annullato l'effetto aggiuntivo della metformina, in linea con il modello della via metabolica.

Per sfruttare questa dipendenza, il gruppo ha condotto uno screening virtuale di 17.676 composti, ristretti a 126 candidati, e ha usato uno screening ad alto contenuto per selezionare il plantainoside. Questo ha mostrato sinergia con la metformina in saggi cellulari, organoidi di tumore polmonare, xenotrapianti e un modello murino di tumore polmonare spontaneo, in cui la combinazione ha prodotto la crescita tumorale più lenta e la sopravvivenza più lunga. Le cellule con knockout di UGDH sono risultate in gran parte resistenti al plantainoside, in linea con un'azione mediata dal flusso attraverso UXS1. La combinazione ha inoltre aumentato i linfociti T CD8+, ridotto la differenziazione dei macrofagi e migliorato l'efficacia dell'immunoterapia nei topi.

Il lavoro è preclinico e non esistono studi sull'uomo di questa combinazione. La fosforilazione di S476 ha avuto solo un valore prognostico borderline nelle coorti di pazienti (OS p = 0,11 in CPTAC; p del log-rank = 0,0917 nella coorte interna). Restano da stabilire il legame diretto e la selettività del plantainoside, oltre alla sua sicurezza nei tessuti normali. Anche così, lo studio offre una spiegazione meccanicistica della variabilità degli effetti della metformina e una strategia di combinazione razionale, legata a un biomarcatore.