Il blocco di STING nei macrofagi del midollo osseo aiuta a preservare l'osso nei topi anziani
Nei topi anziani, il silenziamento della via infiammatoria STING nei macrofagi del midollo osseo ha preservato la densità ossea e ridotto il grasso midollare. Il DPP4 degli adipociti sembra essere un fattore scatenante chiave.
Riepilogo
La perdita ossea legata all'età potrebbe essere dovuta in parte a una via di allarme immunitario chiamata cGAS–STING, secondo un nuovo studio sui topi. Con l'invecchiamento dei topi, questa via è diventata più attiva nei macrofagi del midollo osseo, cellule immunitarie che si trovano accanto alle cellule che costruiscono l'osso. Le cellule adipose del midollo di animali anziani hanno rilasciato una proteina chiamata DPP4, che sembrava amplificare il segnale infiammatorio e spingere i macrofagi a compromettere le cellule che formano l'osso. Quando i ricercatori hanno silenziato STING nei macrofagi dai 12 ai 18 mesi di età, i topi hanno mantenuto una maggiore densità e una migliore struttura ossea, hanno formato più osso nuovo e avevano meno cellule adipose nel midollo. Il lavoro indica un circolo di feedback tra grasso midollare, attivazione immunitaria e indebolimento della formazione ossea. Si tratta di una ricerca preliminare, preclinica, condotta sui topi, ma mette in luce STING e DPP4 come potenziali bersagli per preservare l'osso durante l'invecchiamento.
Riepilogo Dettagliato
Le ossa sono in continuo rimodellamento. Gli osteoclasti degradano l'osso vecchio, mentre gli osteoblasti costruiscono nuovo osso; gli osteoblasti derivano dalle cellule staminali mesenchimali del midollo osseo, che possono anche trasformarsi in cellule adipose. Con l'età il midollo accumula grasso, diventa più infiammatorio e sostiene meno efficacemente la formazione di osso. Il motivo per cui ciò accade non è stato spiegato completamente, e questo rappresenta una lacuna importante nella comprensione della perdita ossea legata all'età e dell'osteoporosi.
Un gruppo di ricerca cinese, che pubblica su Advanced Science, ha esaminato la via cGAS–STING nei macrofagi del midollo. Questa via rileva il DNA in una posizione sbagliata della cellula, come il DNA mitocondriale fuoriuscito, e attiva una segnalazione infiammatoria. Nei topi di 3, 10, 18 e 24 mesi, il midollo mostrava progressivamente più DNA citoplasmatico, più cGAMP e più STING attivato. I macrofagi esprimevano il livello più alto di Sting tra tutti i tipi di cellule del midollo, e la loro attivazione aumentava con l'età.
Per verificare la causalità, i ricercatori hanno utilizzato un vettore virale specifico per i macrofagi per silenziare Sting dai 12 ai 18 mesi di età. Ciò ha preservato la densità e la struttura ossea, aumentato la deposizione di nuovo osso e ridotto le cellule adipose del midollo. I macrofagi vecchi compromettevano la capacità delle cellule staminali giovani di trasformarsi in cellule formanti osso, ma i macrofagi vecchi privi di STING lo facevano molto meno. L'endotossina era elevata nel midollo e nel sangue degli animali anziani e potrebbe contribuire all'attivazione di STING.
Anche le cellule adipose del midollo vecchio secernevano fattori che attivavano STING nei macrofagi. Tra le 44 proteine aumentate nel midollo che invecchia, spiccava DPP4, poiché le cellule adipose ne rilasciavano la quantità maggiore. L'iniezione di DPP4 in topi giovani peggiorava l'architettura ossea e attivava STING nei macrofagi, mentre la riduzione di Dpp4 nelle cellule adipose del midollo migliorava la spaziatura trabecolare. DPP4 da solo non attivava STING, ma ne amplificava l'attivazione in presenza di fluido midollare vecchio, probabilmente tramite TLR4.
I risultati suggeriscono un circuito in cui grasso midollare, DPP4, attivazione di STING nei macrofagi e ridotta formazione ossea si rinforzano a vicenda. Si tratta di una ricerca sui topi, quindi non offre indicazioni terapeutiche dirette. Occorre ancora verificare la traslazione sull'uomo, la sicurezza dell'inibizione di STING e gli effetti sull'osso degli inibitori di DPP4 già esistenti.
Risultati Principali
- STING pathway activation in bone marrow rose progressively across mice aged 3, 10, 18 and 24 months.
- Silencing macrophage Sting from 12 to 18 months preserved bone density and structure and reduced marrow fat cells.
- Old marrow fat cells secrete DPP4, which worsened bone architecture and amplified macrophage STING activation when injected into young mice.
- DPP4 alone did not trigger STING; it strengthened activation in the presence of old marrow fluid, suggesting a cooperative inflammatory role.
- Old macrophages impaired bone-cell differentiation from young stem cells, but macrophages lacking STING were considerably less harmful.
Metodologia
Questo è un articolo di cronaca su uno studio preclinico condotto su topi e colture cellulari, pubblicato su Advanced Science. Lifespan.io è una testata autorevole sulla longevità, che di solito riassume lavori sottoposti a revisione paritaria. Le evidenze sono meccanicistiche e basate su modelli animali, senza dati sull'uomo.
Limitazioni dello Studio
I risultati provengono da studi su topi e cellule in coltura, e l'estratto è troncato prima dei dettagli su TLR4 e di qualsiasi risultato relativo a NAD⁺, quindi questi aspetti andrebbero verificati nell'articolo originale. La sicurezza e l'efficacia dell'inibizione di STING nell'uomo non sono note, e il knockdown di DPP4 ha migliorato una sola misura strutturale. Consultate lo studio originale per sesso, numerosità campionaria e statistiche.
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