Il blocco di IL-17a ripristina l'olfatto e inverte l'invecchiamento nell'epitelio olfattivo

La disfunzione olfattiva correlata all'età (presbiosmia) colpisce circa la metà degli adulti anziani e può compromettere la qualità della vita e la sicurezza, eppure i suoi meccanismi sottostanti sono rimasti poco caratterizzati. Questo studio, pubblicato su Nature Communications, utilizza modelli murini combinati con sequenziamento dell'RNA a singola cellula (scRNA-seq), co-coltura di organoidi e genetica del knockout condizionale per individuare nell'IL-17a — una citochina infiammatoria secreta dalle cellule CD4+ Th17 — un fattore centrale dell'invecchiamento del tessuto olfattivo e della perdita di neuroni sensoriali.

I ricercatori hanno iniziato rianalizando un dataset scRNA-seq pubblicato che confrontava l'epitelio olfattivo di topi giovani (3 mesi) e anziani (24 mesi). Il clustering UMAP ha rivelato sostanziali variazioni nella composizione dei tipi cellulari con l'invecchiamento: i neuroni sensoriali olfattivi maturi (mOSN), le cellule basali globose (GBC) e le cellule sustentatrici (SUS) sono diminuiti significativamente, mentre le cellule T e le cellule basali orizzontali (HBC) sono aumentate. L'immunocolorazione di conferma ha mostrato che i neuroni Tuj1+ sono diminuiti del 56,44 ± 8,48% (p < 0,0001), i neuroni OMP+ del 40,76 ± 5,32% (p < 0,0001) e i neuroni immaturi GAP43+ del 56,75 ± 6,36% (p < 0,0001) per 200 µm di epitelio olfattivo (OE) nei topi anziani rispetto a quelli giovani. Le cellule T (CD3+) sono aumentate di circa 11,4 volte (p < 0,0001) e i macrofagi (F4/80+) di circa 9 volte (p < 0,0001) nel tessuto anziano. L'analisi della comunicazione cellula-cellula tramite CellChat ha identificato l'asse di segnalazione MIF–(CD74+CD44) come l'interazione più prominente tra le cellule T e le HBC, con le cellule MIF+ aumentate del 899 ± 223% (p = 0,0024) e le cellule CD74+ del 343 ± 57,1% (p < 0,0001) nell'OE anziano.

I dati scRNA-seq hanno mostrato che l'espressione di IL-17a era notevolmente elevata nell'OE anziano, in particolare all'interno del cluster delle cellule T CD4+. Il recettore di IL-17a (IL-17ra) è stato trovato prevalentemente sulle HBC e sui neuroni olfattivi, collocando queste cellule staminali e sensoriali direttamente nel percorso della segnalazione IL-17a elevata con l'età. I test olfattivi funzionali nei topi anziani hanno confermato significativi deficit comportamentali compatibili con la perdita dell'olfatto. La somministrazione di Y-320 (un inibitore orale di IL-17a) o di un anticorpo neutralizzante anti-IL-17a nei topi anziani ha ripristinato significativamente il numero di neuroni sensoriali e invertito la metaplasia respiratoria — la conversione patologica del normale epitelio olfattivo in epitelio di tipo respiratorio, che è un segno distintivo dell'invecchiamento avanzato dell'OE. In un modello di lesione e recupero (lesione dell'OE indotta da metimazolo), sia l'inibizione di IL-17a sia il knockout condizionale di IL-17a nelle cellule T (mediante topi IL-17a-flox × CD4-Cre) hanno accelerato la rigenerazione, con i topi knockout condizionali che mostravano un'espansione delle GBC e una differenziazione da HBC a GBC significativamente maggiori rispetto ai controlli.

Gli esperimenti di co-coltura con organoidi hanno fornito una visione meccanicistica: gli organoidi di OE murino co-coltivati con cellule Th17 hanno mostrato una neurogenesi gravemente compromessa e una maggiore conversione verso destini cellulari di tipo respiratorio. L'aggiunta di IL-17a ricombinante agli organoidi ha riprodotto l'effetto della co-coltura con Th17. In modo cruciale, l'aggiunta di un anticorpo neutralizzante anti-IL-17a alla co-coltura con Th17 ha parzialmente recuperato la generazione neuronale e ridotto la trasformazione respiratoria, dimostrando che IL-17a è la principale molecola effettrice che media questi cambiamenti piuttosto che altre citochine Th17.

Complessivamente, questi risultati stabiliscono un circuito meccanicistico in cui l'inflamm-aging guida l'espansione delle Th17 nell'OE anziano, elevando IL-17a che agisce sulle HBC tramite IL-17ra per sopprimerne l'attivazione e la differenziazione in GBC, promuovendo simultaneamente la conversione metaplastica verso l'epitelio respiratorio. L'implicazione terapeutica è chiara: gli inibitori della via IL-17a — diversi dei quali sono già FDA-approvati per altre condizioni infiammatorie — potrebbero potenzialmente essere riposizionati per trattare o prevenire la perdita dell'olfatto correlata all'età. Gli autori osservano che l'infiammazione associata a IL-17a compare già in età media nei topi, suggerendo una finestra per un intervento precoce.