Il blocco dei recettori dell'ormone della crescita estende in modo significativo l'aspettativa di vita nei topi
I topi transgenici con antagonista del recettore del GH hanno vissuto significativamente più a lungo e sono rimasti meno fragili, indicando una classe di farmaci approvata dalla FDA come possibile candidata per la longevità.
Riepilogo
Ridurre l'attività dell'ormone della crescita (GH) è uno dei modi più efficaci per allungare la vita dei topi da laboratorio, ma i metodi genetici utilizzati non sono applicabili alle persone. Questo studio ha testato un'alternativa di tipo farmacologico: topi ingegnerizzati per produrre autonomamente un bloccante del recettore del GH, basato sulla stessa scoperta che ha portato al farmaco per l'acromegalia pegvisomant. In 351 topi seguiti per tutta la vita, il bloccante ha esteso l'aspettativa di vita in entrambi i sessi. Le femmine hanno guadagnato circa 186 giorni di aspettativa di vita media (28,8%) e i maschi circa 57 giorni (7,6%). In un gruppo separato di topi di 2 anni, quelli che producevano il bloccante erano anche meno fragili e avevano una presa più forte, pur avendo più grasso corporeo. Il lavoro rappresenta una prima prova di concetto che bloccare l'azione del GH, anziché eliminare geni, può prolungare la vita. Resta comunque una ricerca sui topi, basata sull'espressione genetica del bloccante per tutta la vita e non su un trattamento farmacologico, e non è uno studio sull'uomo.
Riepilogo Dettagliato
<p>Ridurre l'azione dell'ormone della crescita (GH) è tra gli interventi più potenti per estendere l'aspettativa di vita nei topi da laboratorio. I mutanti Prop1 hanno guadagnato 625 giorni di aspettativa di vita mediana (109%), e un topo knockout per il recettore del GH è vissuto quasi cinque anni. Questi approcci genetici non sono utilizzabili nell'uomo. Il pegvisomant, l'unico antagonista del recettore del GH approvato dalla FDA (usato per l'acromegalia), è un modo disponibile in clinica per attenuare il GH. Tuttavia si lega male ai recettori murini, quindi il suo effetto sull'aspettativa di vita non è mai stato testato nei roditori.</p>
<p>Per aggirare il problema, i ricercatori hanno usato topi transgenici che esprimono un antagonista del GH (GHA). Questo porta una sostituzione da glicina a lisina in posizione 119 del GH bovino, la stessa scoperta che ha portato al pegvisomant. La linea è stata reincrociata per più di 20 generazioni nel ceppo C57BL/6J. Questi topi hanno un IGF-1 sierico inferiore di circa il 70% e sono più piccoli, con meno massa magra e più grasso. Un'analisi della colonia del 2003 non aveva rilevato alcun beneficio sulla longevità, ma aveva usato solo da 22 a 33 topi della colonia riproduttiva e l'ANOVA anziché il test log-rank.</p>
<p>Il nuovo lavoro è stato un vero e proprio studio sull'invecchiamento su 351 topi GHA e wild-type (da 45 a 133 per gruppo). Non sono stati inclusi riproduttori e nessun topo è stato usato per altre misurazioni. Di questi, 298 sono stati trovati morti, 37 sono stati sottoposti a eutanasia per dermatite ulcerativa avanzata e 16 per altre condizioni di salute scadenti. La sopravvivenza è risultata significativamente più lunga nelle analisi con i sessi combinati, solo nei maschi e solo nelle femmine. Le femmine hanno guadagnato il 28,8% di aspettativa di vita media (186 giorni), il 23,9% di quella mediana (160 giorni) e il 29,1% di quella massima (265 giorni). I maschi hanno guadagnato il 7,6% (57 giorni), il 2,9% (23 giorni) e il 12,2% (121 giorni). Gli autori riportano p = 0,044 (mediana) e 0,0037 (massima) nei maschi, e p = 2 × 10^-8 e 9 × 10^-6 nelle femmine.</p>
<p>Una coorte separata di topi di 2 anni è stata usata per misure di salute trasversali. Entrambi i sessi di topi GHA avevano una forza di presa migliore e punteggi più bassi dell'indice di fragilità clinica rispetto ai topi wild-type. Ciò è valso nonostante un maggiore contenuto di grasso corporeo, localizzato soprattutto nei depositi sottocutanei in entrambi i sessi e in quelli retroperitoneali nei maschi. Questo è coerente con il fenotipo "obeso sano" osservato in altri modelli murini con deficit o resistenza al GH, che mostrano una migliore sensibilità all'insulina, più adiponectina, meno infiammazione e una senescenza ridotta.</p>
<p>Gli autori presentano lo studio come la prima prova di concetto che antagonizzare il GH in un animale che produce GH estende l'aspettativa di vita. A differenza della delezione genica, un antagonista può essere dosato e somministrato nel momento voluto. Il GH fa inoltre parte del fenotipo secretorio associato alla senescenza, e la produzione locale di GH può aumentare nei tessuti che invecchiano e nei tumori. Entrambi i punti sostengono l'idea di colpire il GH più avanti nella vita. Il beneficio è stato maggiore nelle femmine, quindi il ruolo degli ormoni sessuali merita di essere studiato. I guadagni sono stati ottenuti in un ceppo inbred, che di solito mostra effetti minori sulla longevità.</p>
<p>Valgono diverse avvertenze. Si tratta di un lavoro sui topi con espressione transgenica per tutta la vita fin dal concepimento, non di un trattamento con pegvisomant iniziato nell'età adulta. I meccanismi sono stati presunti sulla base di altri modelli con GH ridotto anziché misurati in questo studio. Un grave deficit di GH nell'uomo può ridurre la massa cardiaca, la capacità di esercizio e la funzione renale. Gli autori stanno ora conducendo studi su un background genetico misto.</p>
Risultati Principali
- Formal survival study of 351 GHA and wild-type mice (45–133 per group), with no breeders and no other experiments performed on them
- Female GHA mice gained 28.8% in mean lifespan (186 days), 23.9% in median (160 days), and 29.1% in maximal lifespan (265 days)
- Male GHA mice gained 7.6% in mean lifespan (57 days), 2.9% in median (23 days), and 12.2% in maximal lifespan (121 days)
- Reported p-values: males 0.044 (median) and 0.0037 (maximal); females 2 × 10^-8 (median) and 9 × 10^-6 (maximal)
- In a separate cohort of 2-year-old mice, both sexes had stronger grip and lower frailty index scores than wild-type mice
- Better late-life function occurred despite more body fat, mainly subcutaneous (both sexes) and retroperitoneal (males only)
- GHA mice have about 70% lower serum IGF-1; the 2003 colony scan (n = 22–33, ANOVA) had missed this effect
Metodologia
I topi GHA portano un minigene del GH bovino con una sostituzione G119K, guidato da un promotore della metallotioneina-1 e mantenuto per più di 20 generazioni su un background C57BL/6J. Una coorte dedicata alla sopravvivenza, composta da 351 topi GHA e wild-type (da 45 a 133 per gruppo), è stata seguita fino alla morte o all'eutanasia per motivi umanitari (298 trovati morti, 37 sottoposti a eutanasia per dermatite ulcerativa, 16 per altre condizioni di salute precarie). Le curve di sopravvivenza sono state confrontate con un test log-rank a due code con p < 0,05, mentre l'aspettativa di vita massima è stata valutata con il test esatto di Fisher al 90% di sopravvivenza. Una coorte separata di topi di 2 anni è stata sottoposta a valutazione della composizione corporea, della forza di presa e dell'indice di fragilità clinica, con confronto tramite t-test di Student.
Limitazioni dello Studio
Lo studio ha utilizzato topi transgenici con antagonismo dell'ormone della crescita (GH) per tutta la vita, e non un trattamento con pegvisomant iniziato in età più avanzata; inoltre, il pegvisomant stesso non ha potuto essere testato perché si lega poco ai recettori del topo. Tutti gli animali erano della linea inbred C57BL/6J, che in genere attenua gli effetti sulla longevità, e gli studi su background genetici misti sono ancora in corso. I meccanismi sono ipotizzati sulla base di altri modelli murini con GH ridotto, anziché misurati, e la differenza tra i sessi rimane senza spiegazione. Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse, sebbene il loro laboratorio sia all'origine della scoperta dell'antagonista del GH che ha portato al pegvisomant; i finanziamenti provengono dal grant NIH R01AG059779, dall'Eminent Scholar Program dello Stato dell'Ohio e da AMVETS.
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