Il blocco dei recettori dell'ormone della crescita in età adulta avanzata prolunga l'aspettativa di vita in entrambi i sessi

Ridurre la segnalazione dell'ormone della crescita (GH) è tra gli interventi più potenti che si conoscano per estendere l'aspettativa di vita nei topi, e le persone con sindrome di Laron, che portano mutazioni inattivanti del recettore del GH, mostrano una netta resistenza a cancro, diabete e declino cognitivo. Quasi tutte queste evidenze, tuttavia, provengono da animali il cui asse del GH è stato interrotto fin dalla nascita, cosa che non rappresenta un intervento realistico per l'uomo. Questo studio si chiede se spegnere il recettore del GH in età adulta, dopo la crescita e la maturità riproduttiva, produca ancora benefici.

Il gruppo di ricerca ha utilizzato topi Cre-lox inducibili con tamoxifene per eliminare il gene Ghr a 12 mesi di età, circa 40 anni umani (topi 12mGHRKO). L'aspettativa di vita è stata monitorata in entrambi i sessi, mentre coorti separate sono state studiate a 19 e 23 mesi per composizione corporea, tolleranza al glucosio e all'insulina, prestazioni al rotarod, forza di presa, indice di fragilità e micro-TC vertebrale. Il tessuto epatico di animali di 19 mesi è stato sottoposto a sequenziamento dell'RNA a singolo nucleo. Il knockout è stato confermato da livelli circolanti più bassi di IGF-1 e più alti di GH (p<0,0001) e da una ridotta espressione di Ghr, più marcata in fegato e tessuto adiposo sottocutaneo.

L'aspettativa di vita è aumentata in modo significativo in entrambi i sessi al test log-rank (maschi p=0,0085, femmine p=0,0264). La sopravvivenza mediana delle femmine è aumentata dell'8% (1003 vs 929 giorni, p=0,0492) e l'aspettativa di vita massima del 12% (1231 vs 1097 giorni, p=0,0280). Le femmine erano inoltre sovrarappresentate tra il 10% degli individui più longevi (p=0,0133). La sopravvivenza mediana dei maschi è aumentata del 7% (1011 vs 943 giorni) ma non ha raggiunto la significatività (p=0,0643), e l'aspettativa di vita massima non differiva (1194 vs 1147 giorni, p=0,1734). L'analisi patologica a fine vita non ha mostrato variazioni significative nelle lesioni neoplastiche fatali.

Gli effetti sugli anni di vita in salute sono stati in gran parte specifici dei maschi. I topi knockout presentavano una percentuale di grasso più alta e una percentuale di massa magra più bassa (p<0,0001 e p<0,0004), e i maschi pesavano meno, con una lunghezza corporea inferiore del 6% a 23 mesi. Nonostante il maggior contenuto di grasso, solo i maschi hanno mostrato una migliore sensibilità all'insulina a 19 e 23 mesi (p<0,0001), insieme a valori più bassi di glicemia a digiuno e non a digiuno, insulina e peptide C. I maschi hanno inoltre mantenuto migliori prestazioni al rotarod e una migliore forza di presa normalizzata per la massa magra, e hanno mostrato un'architettura trabecolare vertebrale preservata, con un numero di trabecole più alto, una separazione minore e una densità minerale ossea maggiore. I punteggi dell'indice di fragilità non differivano in nessuno dei due sessi.

Il sequenziamento epatico ha rivelato sette cluster di epatociti nettamente separati per sesso e genotipo. Gli epatociti dei maschi knockout hanno mostrato la riprogrammazione più ampia: i geni a prevalenza maschile e responsivi al GH (Igf1, Cyp2d9, Cyp2c54, Cux2) sono diminuiti, mentre le sulfotransferasi a prevalenza femminile (Sult2a1, Sult2a2, Sult2a3) sono aumentate. Questa parziale femminilizzazione è coerente con la perdita della segnalazione pulsatile GH-STAT5. Gli epatociti delle femmine sono cambiati in modo più contenuto, soprattutto con una riduzione dei geni del citocromo P450. Le cellule B epatiche si sono ridotte di circa la metà in entrambi i sessi (maschi 3,8% vs 6,2%; femmine 1,4% vs 3,7%).

I risultati sostengono l'esistenza di una finestra terapeutica per interventi sull'asse del GH in età adulta. Le cautele sono importanti: si tratta di uno studio sul topo, i guadagni di aspettativa di vita nei maschi riguardavano principalmente la mediana, la massa grassa è aumentata mentre la massa magra è diminuita, la fragilità è rimasta invariata e i dati meccanicistici provengono solo dal fegato.