Il blocco della ferroptosi protegge i neuroni dalla tossicità dell'α-sinucleina nei modelli di Parkinson

La malattia di Parkinson (PD) comporta aggregazione di α-sinucleina, accumulo di ferro nella substantia nigra pars compacta (SNc) e perdita di neuroni dopaminergici. Le terapie attuali gestiscono i sintomi motori, ma non arrestano la degenerazione. La ferroptosi, una morte cellulare regolata guidata dalla perossidazione lipidica dipendente dal ferro, è coerente con molte caratteristiche del PD, ma la chelazione clinica del ferro ha prodotto risultati contrastanti. In uno studio di fase 2, la deferiprone ha peggiorato i sintomi. Questo studio ha esaminato come la patologia dell'α-sinucleina sia correlata alla vulnerabilità alla ferroptosi.

Il gruppo di ricerca ha utilizzato l'immunoistochimica su sezioni di mesencefalo di 10 pazienti con PD e 11 controlli di pari età. Ha quantificato sei marcatori (ferritina, ferroportina, NCOA4, citocromo c, GPX4, 4HNE) nei singoli neuroni, confrontando i neuroni PD con e senza inclusioni di α-sinucleina con i neuroni di controllo. Nei controlli sono state confrontate anche le sottoregioni laterale, ventrale e mediale della SNc. Sono stati aggiunti la trascrittomica spaziale digitale (NanoString GeoMx) dei neuroni positivi alla tirosina idrossilasi, analizzando un elenco selezionato di 76 geni correlati alla ferroptosi. I test funzionali hanno usato neuroni dopaminergici umani LUHMES differenziati e neuroni corticali primari di topo esposti a fibrille di α-sinucleina (61-140) e all'inibitore di GPX4 RSL3, con o senza ferrostatina-1 (Fer-1) o deferoxamina (DFO). La morte cellulare è stata misurata tramite captazione di ioduro di propidio. Un modello di C. elegans che esprime α-sinucleina è stato usato per valutare i livelli di ferro e le inclusioni.

Nel tessuto post-mortem, ferritina e ferroportina erano significativamente ridotte nei neuroni con inclusioni di α-sinucleina rispetto ai neuroni di controllo, il che suggerisce un'alterazione dell'immagazzinamento e dell'esportazione del ferro. Anche la ferroportina era ridotta nei neuroni PD privi di inclusioni, sebbene meno che in quelli con inclusioni. La 4HNE, un prodotto della perossidazione lipidica, era più elevata nei neuroni PD privi di inclusioni rispetto ai controlli. Nei controlli, diversi marcatori differivano tra le sottoregioni della SNc, con la regione mediale che mostrava i livelli più alti di diversi marcatori, il che suggerisce differenze regionali nella vulnerabilità alla ferroptosi. La trascrittomica spaziale ha identificato geni differenzialmente espressi correlati alla ferroptosi che, nel loro insieme, indicavano una maggiore vulnerabilità nel PD.

Nei modelli cellulari, basse concentrazioni di α-sinucleina o di RSL3 da sole non uccidevano i neuroni, ma insieme aumentavano la morte sia dei neuroni dopaminergici sia di quelli corticali. La Fer-1 ha attenuato questa morte, mentre la DFO no. Nel C. elegans, l'espressione di α-sinucleina ha aumentato i livelli di ferro, il knockdown della ferritina l'ha peggiorato e la DFO ha ridotto il ferro e le inclusioni di α-sinucleina.

I risultati supportano la ferroptosi come fattore che contribuisce alla morte neuronale correlata all'α-sinucleina e suggeriscono che, in alcuni contesti, bloccare la perossidazione lipidica potrebbe essere più protettivo che chelare il ferro. Tra i limiti figurano la piccola coorte post-mortem, la malattia in stadio terminale, che ha limitato i confronti tra sottoregioni nel PD, e le risposte dipendenti dal tipo di cellula e dal modello. Una terapia efficace potrebbe dover colpire più parti della via e tenere conto della tempistica.