Bloccare l'ormone dell'invecchiamento DBI/ACBP inverte il declino multiorgano nei topi

L'autofagia — il processo di autopulizia cellulare — diminuisce con l'età, contribuendo all'accumulo di organelli e proteine danneggiati che accelerano la degenerazione tissutale. DBI/ACBP (diazepam binding inhibitor / acyl CoA-binding protein) è un ormone tissutale secreto noto per inibire la macroautofagia. Questo studio esamina se DBI/ACBP si accumuli durante l'invecchiamento e la malattia, e se bloccarlo terapeuticamente possa contrastare la patologia età-correlata in più sistemi d'organo.

In una coorte umana di centenari residenti in case di cura, le concentrazioni plasmatiche di DBI/ACBP erano circa tre volte superiori rispetto a quelle di adulti più giovani di età compresa tra 30 e 48 anni. Aspetto cruciale, i centenari ospedalizzati per riacutizzazione di malattia mostravano livelli ancora più elevati rispetto ai centenari in buona salute. L'aumento di DBI/ACBP correlava con indicatori clinici avversi, tra cui punteggi elevati al Charlson Comorbidity Index, un rapporto neutrofili-linfociti elevato (marcatore di infiammazione sistemica) e una ridotta funzionalità renale — collegando l'ormone non solo all'età cronologica, ma anche alla fragilità biologica e alla multimorbilità.

Negli esperimenti su topi, i ricercatori hanno utilizzato anticorpi monoclonali per neutralizzare DBI/ACBP circolante in diversi modelli distinti di invecchiamento. Nei topi progeroidi zmpste24-/- — che portano una mutazione che causa un invecchiamento accelerato simile alla sindrome di Hutchinson-Gilford — la terapia anti-DBI/ACBP ha migliorato la postura e la mobilità, ha attenuato le anomalie cutanee e dentali, ha invertito l'atrofia splenica e ha migliorato sia la funzionalità renale che i parametri ematici. Questo ampio recupero fenotipico in più tessuti è degno di nota, poiché la maggior parte degli interventi anti-invecchiamento tende a mostrare effetti specifici per organo.

Nei modelli di invecchiamento indotto da chemioterapia, in cui cisplatino o doxorubicina sono stati utilizzati per indurre senescenza renale accelerata, la neutralizzazione di DBI/ACBP ha soppresso la fibrosi renale e ridotto i marcatori di senescenza cellulare. Nei modelli cardiaci ed epatici di invecchiamento indotto da doxorubicina, il trattamento anti-DBI/ACBP ha ridotto l'espressione di CDKN1A/p21 — un noto inibitore delle chinasi ciclina-dipendenti e marcatore canonico di senescenza — sia nei cardiomiociti che negli epatociti. Per comprendere la base meccanicistica della protezione cardiaca, il gruppo ha eseguito il sequenziamento dell'RNA a singolo nucleo del tessuto cardiaco. Questa analisi trascrittomica ad alta risoluzione ha rivelato che il trattamento anti-DBI/ACBP ha ripristinato i principali programmi di espressione genica metabolici e cardioprotettivi che erano stati soppressi dalla doxorubicina, suggerendo che l'anticorpo inverta una firma trascrizionale dell'invecchiamento piuttosto che limitarsi a ridurre l'infiammazione.

Nel complesso, questi dati stabiliscono che DBI/ACBP è al tempo stesso un biomarcatore quantitativo dell'invecchiamento patologico e un driver meccanicistico della senescenza multiorgano. Poiché DBI/ACBP è misurabile nel plasma e può essere bloccato con anticorpi — una modalità terapeutica consolidata — questi risultati aprono una plausibile via traslazionale verso terapie anti-senescenza finalizzate a migliorare gli anni di vita in salute nei pazienti anziani o affetti da malattie croniche.