Bloccare l'interazione tra sclerostina e cellule adipose può ripristinare l'equilibrio di lipidi e glucosio nei topi

L'osteoporosi e il diabete di tipo 2 (T2DM) spesso coesistono nelle donne in postmenopausa. La sclerostina, una proteina che sopprime la formazione ossea, sembra compromettere anche il metabolismo sistemico dei lipidi e del glucosio. L'anticorpo approvato romosozumab, che agisce principalmente sul loop2 della sclerostina, aumenta la massa ossea e migliora il metabolismo nei topi, ma le autorità regolatorie hanno segnalato un rischio cardiovascolare. Un farmaco in grado di mantenere i benefici senza tale rischio sarebbe prezioso.

Il team ha innanzitutto esaminato dati umani e murini. In un follow-up comunitario di circa 5 anni, la sclerostina sierica è aumentata in 119 persone dopo la nuova diagnosi di T2DM rispetto ai loro valori basali. Tra le pazienti con osteoporosi in postmenopausa, quelle con T2DM (n=24) presentavano livelli più alti di sclerostina, acidi grassi liberi, trigliceridi, HbA1c e glicemia a digiuno rispetto a quelle senza T2DM (n=22). Anche i topi ovariectomizzati alimentati con una dieta ricca di grassi (HFD) mostravano sclerostina più elevata e parametri metabolici peggiori.

I ricercatori hanno poi testato il loop3 della sclerostina, una regione che il loro lavoro precedente aveva collegato alla soppressione dell'osso, ma non all'effetto cardioprotettivo della sclerostina. I topi con sclerostina umana a lunghezza intera presentavano depositi di grasso e adipociti più grandi, acidi grassi liberi più alti, glicemia a digiuno più elevata e tolleranza al glucosio e sensibilità all'insulina peggiori rispetto ai topi wild-type. I topi con delezione del loop3 mostravano un miglioramento di questi parametri. Il trattamento per 12 settimane dei topi knock-in per la sclerostina con Apc001OA, un aptamero specifico per il loop3 con emivita prolungata, ha ridotto il peso dei depositi di grasso e la dimensione degli adipociti e ha migliorato la gestione del glucosio, con variazioni nella fosforilazione di IRS1/AKT nel tessuto adiposo.

Nei topi alimentati con HFD, una mutazione del loop3 ha ridotto la massa grassa e gli acidi grassi liberi e ha migliorato la gestione del glucosio senza modificare il peso corporeo o l'assunzione di cibo, aumentando al contempo l'osso trabecolare e corticale e la resistenza ossea. In uno studio terapeutico, 8 settimane di Apc001OA hanno ridotto il peso corporeo, il peso del gWAT, gli acidi grassi liberi e la dimensione degli adipociti e hanno migliorato la tolleranza al glucosio e all'insulina, in modo per molti aspetti paragonabile al semaglutide usato come controllo positivo. Apc001OA non ha modificato l'assunzione di cibo. Dal punto di vista meccanicistico, test di interazione tra proteine hanno identificato LRP4 come recettore del loop3 negli adipociti e, secondo l'abstract, il blocco specifico dell'interazione loop3-LRP4 negli adipociti ha attenuato il danno metabolico indotto dalla sclerostina in vitro e in vivo (il testo fornito è troncato prima di questi esperimenti).

I risultati suggeriscono una strategia di precisione: inibire la via di segnalazione loop3-LRP4 potrebbe trattare insieme la perdita ossea e la malattia metabolica, evitando il problema cardiovascolare. Le avvertenze sono importanti: il lavoro è in gran parte condotto sui topi, i dati umani sono limitati e di tipo associativo, le variazioni dell'espressione genica sono risultate talvolta incoerenti tra i modelli (per esempio, l'espressione dei geni lipidici è diminuita nei topi knock-in ma aumentata nei topi HFD) e la sicurezza cardiovascolare nell'uomo non è ancora stata testata.