Le Isoforme Grandi della Tau si Distribuiscono nell'Intero Sistema Nervoso Rivelando una Nuova Prospettiva come Biomarcatore

La proteina tau è da tempo centrale nella ricerca sull'Alzheimer e sulle tauopatie correlate, ma i riflettori scientifici si sono concentrati quasi esclusivamente sulle sei isoforme canoniche più brevi espresse nel cervello. Una variante più lunga nota come "big tau" — prodotta dall'inclusione dell'esone 4a nel gene MAPT — ha ricevuto molto meno attenzione, nonostante sia espressa sia nel sistema nervoso centrale che in quello periferico.

Ricercatori della Washington University e del Mount Sinai hanno utilizzato la spettrometria di massa per caratterizzare sistematicamente la struttura molecolare e la distribuzione anatomica della big tau in tessuti postmortem umani di cervello, midollo spinale e nervi periferici, nonché nel liquido cerebrospinale (CSF) di partecipanti in vita. Hanno scoperto che la big tau umana deriva da due distinte inserzioni dell'esone 4a — una che aggiunge 355 aminoacidi e una che ne aggiunge 251 — con un'ulteriore diversità generata dallo splicing alternativo degli esoni 2, 3 e 10.

Un risultato quantitativo chiave è stata la marcata asimmetria regionale: la tau totale è circa 1.000 volte più abbondante nel cervello rispetto ai nervi periferici, eppure la big tau costituisce circa il 50% di tutta la tau nel sistema nervoso periferico rispetto a soltanto ~1% nel cervello. Nel cervello, la big tau è stata rilevata principalmente nel cervelletto.

Nel CSF, i livelli di big tau sono rimasti stabili indipendentemente dal carico amiloide o dal deterioramento cognitivo, mentre la tau canonica è aumentata in linea con la patologia dell'Alzheimer. Questo disaccoppiamento suggerisce che la big tau origini prevalentemente dai nervi periferici e non rifletta la neurodegenerazione cerebrale. L'implicazione è significativa: i dosaggi biomarker della tau nel CSF e nel sangue che non distinguono tra big tau e tau canonica possono incorporare un "segnale di rumore" periferico stabile che diluisce o confonde le variazioni legate alla malattia.

Per clinici e ricercatori, questi risultati suggeriscono che dosaggi della tau isoforma-specifici potrebbero migliorare significativamente la sensibilità e la specificità dei biomarcatori per l'Alzheimer e altre malattie neurodegenerative, aprendo al contempo nuove possibilità per il monitoraggio delle neuropatie periferiche. Lo studio è limitato dalla sua dipendenza da dettagli a livello di abstract e da tessuti postmortem, che potrebbero non riflettere pienamente le dinamiche in vivo.