Oltre l'Ormone della Crescita: il GHRH Regola il Sonno, l'Energia e l'Invecchiamento

L'Ormone di Rilascio dell'Ormone della Crescita (GHRH) è stato paradossalmente identificato per la prima volta in tumori pancreatici, prima di essere confermato come peptide prevalentemente ipotalamico. Questa revisione del 2025 di Dieguez, López e Casanueva sintetizza le conoscenze attuali sulla biologia molecolare del GHRH, sui suoi ruoli neuroendocrini e sulle emergenti funzioni pleiotropiche, sostenendo che la sua importanza fisiologica si estende ben oltre la classica regolazione del GH.

Dal punto di vista strutturale, il GHRH è un peptide di 44 aminoacidi derivato dalla prepro-GHRH; i primi 29 aminoacidi sono sufficienti per una piena attività biologica. Esercita la propria azione attraverso un recettore accoppiato a proteine G di classe B (GHRHR), attivando le vie cAMP-PKA e MAPK per potenziare i livelli del fattore di trascrizione Pit-1 e l'espressione del gene del GH. Un recente sequenziamento dell'RNA a singola cellula nei topi ha rivelato la co-espressione di <em>Ghrh</em> con <em>Trh</em> in una popolazione glutamatergica e con <em>Gal</em> in una popolazione GABAergica all'interno del nucleo arcuato, suggerendo una eterogeneità funzionale tra i neuroni GHRH in precedenza non riconosciuta.

Il GHRH è il principale motore della secrezione pulsatile del GH, controbilanciata dalla somatostatina. I modelli iniziali ipotizzavano burst alternati di GHRH/somatostatina, ma le evidenze emergenti indicano che la somatostatina sia il principale regolatore temporale dell'ampiezza e della frequenza dei picchi di GH, con un input tonico del GHRH. La scoperta della ghrelina ha aggiunto ulteriore complessità: il recettore della ghrelina (GHS-R1a) è espresso sui neuroni GHRH, e la ghrelina modula l'espressione del GHRH e l'attività di scarica neuronale. La ghrelina stimola inoltre il GH indipendentemente dal GHRH e può agire come antagonista funzionale della somatostatina, sebbene il circuito neuronale preciso rimanga ancora da definire. È stato proposto un meccanismo AMPK-dipendente come mediatore delle risposte del GH sia al GHRH sia alla ghrelina.

L'interazione della leptina con il GHRH evidenzia il legame tra stato energetico e asse del GH. La somministrazione di leptina inverte nei roditori la soppressione della secrezione di GH indotta dal digiuno e potenzia le risposte al GHRH e al GHRP-6. Tuttavia, le differenze tra specie sono rilevanti: il digiuno sopprime il GH nei roditori, ma lo aumenta negli esseri umani, e la somministrazione di leptina non altera significativamente la secrezione di GH nei soggetti umani. I bambini con mutazioni del recettore della leptina — ma non quelli con semplice deficit di leptina — mostrano un ritardo precoce della crescita e valori subnormali di GH/IGF-1, sottolineando l'importanza di una segnalazione intatta della leptina.

Forse l'aspetto più intrigante è che il GHRH promuove il sonno non-REM attraverso un meccanismo indipendente dal GH e il sonno REM tramite il GH. L'orexina-A (OX-A) inibisce la secrezione spontanea di GH stimolando i neuroni NPY (che promuovono il rilascio di somatostatina) e inibendo i neuroni GHRH nel nucleo paraventricolare che proiettano verso l'eminenza mediana. Questo posiziona il GHRH come potenziale mediatore dell'effetto inibitorio delle orexine sul sonno REM. I pazienti con deficit di orexina (narcolessia) mostrano profili di secrezione del GH anomali e disturbi metabolici, rafforzando ulteriormente il legame tra questi sistemi. Gli autori auspicano futuri studi trascrittomici a singola cellula e spaziali, combinati con una caratterizzazione funzionale, al fine di determinare se distinte sottopopolazioni di neuroni GHRH governino separatamente le funzioni di regolazione del sonno, del metabolismo e della secrezione del GH.