Il Beta-Idrossibutirrato Protegge il Fegato dalla Sepsi Attraverso una Nuova Modificazione Proteica

Questo studio innovativo rivela come il β-idrossibutirrato (β-OHB), il principale corpo chetonico prodotto durante il digiuno o le diete chetogeniche, protegga il tessuto epatico dai danni indotti dalla sepsi attraverso un meccanismo inedito di modificazione proteica. La ricerca risponde a un'esigenza clinica critica, poiché la disfunzione epatica si manifesta precocemente nella sepsi e aumenta significativamente il rischio di mortalità.

Attraverso modelli murini ed esperimenti di coltura cellulare, i ricercatori hanno dimostrato che il β-OHB induce una modificazione chimica denominata β-idrossibutirrilazione (Kbhb) sulla superossido dismutasi 2 (SOD2), un enzima antiossidante mitocondriale fondamentale. Nello specifico, il β-OHB ha modificato la lisina 68 sulla proteina SOD2, impedendone la degradazione da parte dei meccanismi cellulari e stabilizzando l'enzima. Questa modificazione ha aumentato l'attività enzimatica della SOD2 e ridotto l'accumulo di specie reattive dell'ossigeno dannose sia nelle cellule epatiche che nelle cellule immunitarie.

Negli esperimenti sulla sepsi, in cui il lipopolisaccaride (LPS) è stato utilizzato per indurre il danno epatico, i topi pretrattati con estere chetonico (che eleva i livelli di β-OHB) hanno mostrato una riduzione significativa dei marcatori di danno epatico, inclusi gli enzimi ALT e AST. L'effetto protettivo è venuto meno quando i ricercatori hanno utilizzato una versione mutante di SOD2 che non poteva essere modificata dal β-OHB, dimostrando che questa specifica modificazione era essenziale per la protezione.

Il meccanismo agisce sopprimendo l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3 nelle cellule immunitarie e prevenendo la morte cellulare programmata nelle cellule epatiche. Quando la SOD2 era correttamente modificata dal β-OHB, manteneva le difese antiossidanti cellulari, riducendo la cascata infiammatoria che alimenta il danno d'organo correlato alla sepsi.

Questi risultati identificano una via antiossidante finora non riconosciuta e suggeriscono il potenziale terapeutico della supplementazione di chetoni nel trattamento della sepsi. Tuttavia, lo studio è stato condotto sui topi e sarebbero necessari studi sull'uomo per confermarne l'applicabilità clinica.