Il Gene *APOE* ε4 Innesca Alterazioni dei Chetoni e degli Aminoacidi Decenni Prima dell'Insorgenza dell'Alzheimer

Il morbo di Alzheimer (AD) è fondamentalmente un disturbo metabolico, eppure la sequenza e i tempi dei cambiamenti metabolici negli individui geneticamente a rischio — in particolare quelli portatori dell'allele APOE ε4 — sono rimasti poco compresi. Questo studio multi-omico su larga scala si è proposto di tracciare tale traiettoria, integrando metabolomica e proteomica plasmatica della UK Biobank con metabolomica e proteomica cerebrale della coorte autoptica ROSMAP, per seguire come APOE ε4 interagisca con l'invecchiamento nel ridisegnare il metabolismo nel corso dell'intera vita adulta.

Il dataset di metabolomica plasmatica comprendeva 274.259 partecipanti alla UK Biobank (età 37–73), profilati sulla piattaforma NMR a protoni Nightingale Health. La proteomica plasmatica riguardava 54.219 partecipanti. I dati cerebrali provenivano da donatori ROSMAP con campioni post-mortem della corteccia prefrontale dorsolaterale (circa 514 per la metabolomica e 618 per la proteomica), inclusa una stadiazione neuropatologica dettagliata. Il genotipo APOE era definito dagli SNP rs429358 e rs7412. La randomizzazione mendeliana (MR) è stata applicata per distinguere i cambiamenti metabolici causali dalle conseguenze della malattia, utilizzando strumenti genetici per testare la direzionalità.

Il risultato principale è una perturbazione metabolica bifasica nei portatori di APOE ε4, che si dispiega nel corso di decenni. In primo luogo, il beta-idrossibutirrato (BHBA) plasmatico — un corpo chetonico che riflette un'aumentata catabolisi dei grassi — risulta significativamente elevato nei portatori di APOE ε4 già a partire dalla più giovane età studiata, 37 anni, e rimane persistentemente elevato nell'intero intervallo di età studiato (37–73 anni). In secondo luogo, gli aminoacidi a catena ramificata (BCAA — leucina, isoleucina, valina) plasmatici sono nella norma nei giovani portatori di APOE ε4, ma iniziano a diminuire specificamente negli omozigoti APOE ε44 dopo i 58 anni, un pattern coerente con un aumento della gluconeogenesi che attinge a substrati aminoacidici. Le analisi MR hanno supportato relazioni causali tra questi metaboliti e il rischio di AD, piuttosto che semplici conseguenze secondarie della malattia.

Nel tessuto cerebrale, sia BHBA che i BCAA hanno mostrato associazioni significative con misure neuropatologiche dell'AD, tra cui il carico amiloide, la densità dei grovigli neurofibrillari e i punteggi globali di patologia AD. Le analisi dei pathway delle proteine associate ad APOE ε4 nel plasma hanno rivelato una downregolazione della degradazione lisosomiale, della segnalazione immunitaria e dei pathway di trasporto e captazione del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1). Nel tessuto cerebrale, APOE ε4 e le firme metaboliche convergevano sulla downregolazione del ciclo TCA, dei pathway di adesione sinaptica nessrina/neurolighina e dell'endocitosi mediata dalla clatrina — meccanismi critici per il mantenimento sinaptico e il traffico intracellulare. Questi risultati proteomici sono in linea con i dati dei modelli murini, e li estendono, mostrando deficit bioenergetici nel ciclo TCA indotti da APOE ε4 in età avanzata.

Lo studio ha esaminato anche gli endofenotipi di neuroimaging cerebrali correlati all'AD (volume dell'ippocampo, volume della corteccia entorinale, metriche MRI di diffusione del cingolo paraippocampale) nella UK Biobank, e misure cognitive (intelligenza fluida, tempo di reazione), riscontrando associazioni coerenti con le firme metaboliche che precedono il declino strutturale e funzionale. Un'implicazione fondamentale è che lo shift chetogenico nei portatori di APOE ε4 che inizia verso la fine dei 30 anni potrebbe rappresentare una risposta compensatoria precoce — o patologica — al metabolismo glucidico compromesso nel cervello, un fenomeno talvolta definito come la "crisi energetica cerebrale" dell'AD, che emerge molto prima di quanto documentato in precedenza nelle coorti umane. Il declino dei BCAA dopo i 58 anni rappresenta una fase metabolica distinta e più tardiva. Le limitazioni includono la natura trasversale della metabolomica plasmatica (che limita l'inferenza causale sulla traiettoria), il fatto che i dati cerebrali provengano da donatori autoptici in fase terminale di malattia, e il confondimento residuo da fattori legati allo stile di vita come la dieta e il peso corporeo.