La proteina ApoD provoca esiti letali dell'influenza nei polmoni che invecchiano, silenziando il sistema immunitario

Seasonal influenza uccide 300.000–650.000 persone ogni anno nel mondo, con il 70–90% dei decessi che si verificano negli adulti over 65. Nonostante questo schema epidemiologico ben noto, i meccanismi molecolari specifici che determinano esiti gravi dell'influenza negli individui anziani sono rimasti poco compresi — in particolare all'interno del polmone che invecchia, piuttosto che nelle cellule immunitarie circolanti.

Questo studio della China Agricultural University e di istituzioni collaboratrici ha utilizzato topi di 21 mesi (anziani) rispetto a topi di 3 mesi (giovani) infettati con il virus dell'influenza A (PR8, H1N1) per modellare la gravità della malattia legata all'età. I topi anziani hanno mostrato cariche virali più elevate, mortalità più rapida, recupero del peso corporeo più lento e peggior patologia polmonare. In modo cruciale, i loro polmoni hanno mostrato una mitofagia di gran lunga maggiore — autofagia selettiva dei mitocondri — durante l'infezione, misurata attraverso i livelli di DNA mitocondriale, l'espressione di proteine mitocondriali (TOMM20, HSP60, ATP5B) e saggi di prossimità che rilevano la colocalizzazione LC3B–mitocondri. Le cellule epiteliali polmonari (EpCam+) sono state identificate come il tipo cellulare principale che ospita sia i marcatori di senescenza sia la mitofagia elevata.

L'apolipoproteina D (ApoD) — precedentemente identificata nelle meta-analisi come il gene più costantemente upregolato con l'età in topi, ratti e umani — è emersa come fattore determinante centrale. La proteina ApoD era marcatamente elevata nei polmoni e nel siero di topi anziani (>21 mesi) e di esseri umani anziani (>65 anni). Durante l'infezione da IAV, ApoD si localizzava nei mitocondri e si legava a LC3B tramite un motivo WXXI all'interno del suo dominio LC3B-Interacting Region (LIR), innescando la mitofagia indipendentemente dalla via canonica PINK1. Questa mitofagia sopprimeva la segnalazione dell'interferone di tipo I, consentendo una robusta replicazione virale.

I topi con knockout genetico di ApoD erano notevolmente protetti: quando esposti a una dose di influenza altrimenti letale, i topi anziani ApoD-deficienti mostravano una sopravvivenza notevolmente migliorata, cariche virali polmonari ridotte, patologia polmonare meno grave, mitofagia ridotta e produzione di IFN di tipo I ripristinata rispetto ai controlli anziani wild-type. Reciprocamente, la sovraespressione di ApoD nei topi giovani ricapitolava il fenotipo anziano, con mitofagia elevata e immunità antivirale compromessa.

Il gruppo ha inoltre testato ABT-263 (navitoclax), un inibitore di BCL-2/BCL-XL e farmaco senolitico consolidato. Il trattamento dei topi anziani con ABT-263 prima dell'infezione eliminava le cellule senescenti, riduceva i livelli di ApoD nel polmone, attenuava la mitofagia, ripristinava le risposte interferoniche e limitava la propagazione virale e il danno polmonare. Questo approccio farmacologico valida l'asse ApoD-senescenza come terapeuticamente accessibile. Nel complesso, questi risultati stabiliscono che ApoD rappresenta un collegamento meccanicistico tra invecchiamento cellulare, disregolazione della mitofagia e compromissione dell'immunità innata antivirale — rendendolo un bersaglio prioritario per proteggere i pazienti anziani dalle infezioni virali respiratorie gravi.