La Proteina Antiangiogenica Endostatina Collegata al Rischio di Pre-Eclampsia nelle Gravidanze con LES

Le donne con lupus eritematoso sistemico (LES) presentano tassi significativamente più elevati di esiti avversi della gravidanza rispetto alla popolazione generale, tra cui pre-eclampsia, parto pretermine e nati piccoli per l'età gestazionale (SGA). Nonostante le note associazioni con l'attività di malattia e determinati autoanticorpi, i meccanismi molecolari alla base di queste complicanze rimangono poco compresi e mancano biomarcatori predittivi affidabili. Questo studio mirava a colmare tale lacuna attraverso un approccio proteomico non orientato da ipotesi preliminari.

Il gruppo di ricerca ha attinto alla coorte prospettica multicentrica svedese SLE-Placenta, che ha arruolato 83 donne in gravidanza con LES e 67 controlli sane tra il 2018 e il 2023. I campioni di sangue sono stati raccolti ripetutamente nel corso di tutti e tre i trimestri, al momento del parto e dal sangue intervilloso placentare. Un sottoinsieme di scoperta — sei gravidanze sane non complicate, otto gravidanze con LES non complicate e otto gravidanze con LES complicate da SGA — è stato sottoposto a proteomica mediante spettrometria di massa label-free. Quattro proteine hanno mostrato un'abbondanza significativamente aumentata nel gruppo LES-SGA rispetto al gruppo LES non complicato: endostatina (Padj=0,0003), angiogenina (Padj=0,03), proteina legante il fattore di crescita insulino-simile 5 (Padj=0,03) e proteina 5 correlata al fattore H del complemento (Padj=0,004).

Questi quattro candidati sono stati poi quantificati mediante ELISA sull'intera coorte. In modo rilevante, la validazione non ha confermato livelli elevati di nessuna delle quattro proteine specificamente nelle gravidanze LES-SGA, il che suggerisce che i risultati della fase di scoperta potrebbero essere stati limitati dalla ridotta dimensione del campione o da effetti batch. Tuttavia, è emerso un segnale distinto e clinicamente importante: endostatina e angiogenina erano entrambe significativamente elevate nel sottogruppo di donne con LES che hanno successivamente sviluppato pre-eclampsia, rispetto a quelle che non l'hanno sviluppata.

L'endostatina — un frammento derivato dal collagene XVIII con potente attività antiangiogenica — era costantemente e significativamente più elevata nelle donne con LES rispetto ai controlli sani in tutti i trimestri (p≤0,0001). Aspetto cruciale, l'endostatina risultava arricchita nel sangue intervilloso placentare rispetto al sangue periferico, implicando fortemente la placenta come fonte primaria dell'endostatina circolante nella gravidanza con LES. Ciò rispecchia quanto osservato nella popolazione generale con pre-eclampsia, in cui lo squilibrio angiogenico — caratterizzato dall'elevazione di fattori antiangiogenici come sFlt-1 e dalla soppressione del fattore proangiogenico PlGF — rappresenta una caratteristica fisiopatologica ben consolidata.

L'elevazione parallela dell'angiogenina — una proteina proangiogenica — accanto all'endostatina antiangiogenica nelle gravidanze con LES complicato da pre-eclampsia suggerisce un ambiente angiogenico complesso e disregolato, piuttosto che una semplice soppressione della crescita vascolare. Gli autori ipotizzano che l'elevazione persistente dell'endostatina nel corso delle gravidanze con LES possa compromettere lo sviluppo vascolare placentare, aumentando la vulnerabilità alla pre-eclampsia. Questi risultati sono in linea con evidenze precedenti secondo cui l'interferone-alfa, noto per essere elevato nel LES e associato a SGA in questa coorte, possiede anch'esso proprietà antiangiogeniche, suggerendo meccanismi patologici convergenti.