L'Amycretin Riduce il Peso Corporeo del 18% e Inverte la Steatosi Epatica nei Roditori Obesi

L'obesità e le sue conseguenze metaboliche — insulino-resistenza, diabete di tipo 2 e steatosi epatica — rimangono tra le sfide sanitarie globali più urgenti. Sebbene gli agonisti del recettore GLP-1 come il semaglutide abbiano trasformato la gestione del peso corporeo, nessun singolo agente è in grado di colpire in modo completo le vie di regolazione dell'appetito. Amycretin (NNC0487-0111), sviluppato da Novo Nordisk, rappresenta una strategia innovativa: un co-agonista unimolecolare che attiva simultaneamente i recettori GLP-1 (GLP-1R) e i recettori dell'amilina (AMYRs), combinando in un unico peptide i punti di forza di due sistemi ormonali complementari coinvolti nel senso di sazietà, nel controllo glicemico e nell'omeostasi energetica.

In vitro, è stato confermato che amycretin attiva i GLP-1R umani, murini e di ratto, i sottotipi 1–3 del recettore dell'amilina e i recettori della calcitonina, valutati attraverso saggi di segnalazione del cAMP in linee cellulari di fibroblasti BHK e cellule COS-7. La potenza è stata confrontata con composti di riferimento tra cui semaglutide, pramlintide, cagrilintide e calcitonina di salmone. In modo determinante, amycretin ha mantenuto una potenza significativa in entrambe le classi di recettori, affrontando un limite fondamentale dei precedenti tentativi di co-agonisti unimolecolari, che presentavano perdite di potenza da 10 a 24 volte rispetto ai monoagonisti.

Il principale esperimento in vivo ha utilizzato ratti obesi indotti dalla dieta (DIO) trattati per via sottocutanea con amycretin per 21 giorni. Rispetto ai controlli con veicolo, amycretin ha ridotto l'apporto energetico totale del 47% (veicolo: 2.132–2.493 kcal vs. amycretin: 1.044–1.390 kcal, IC 95%). Il peso corporeo è diminuito del 18% rispetto al basale pre-trattamento nel gruppo amycretin, a fronte di un aumento del 6,56–8,47% nei controlli (p < 0,0001). È fondamentale sottolineare che il dispendio energetico totale è stato mantenuto — un vantaggio cruciale, poiché la maggior parte degli interventi per la perdita di peso innesca un rallentamento metabolico compensatorio che limita l'efficacia a lungo termine. La calorimetria indiretta non ha mostrato riduzioni significative del consumo di ossigeno o della termogenesi.

La sensibilità insulinica è stata valutata mediante clamp iperinsulinemico-euglicemico nei ratti DIO. Gli animali trattati con amycretin hanno richiesto velocità di infusione di glucosio (GIR) significativamente più elevate per mantenere l'euglicemia, dimostrando un marcato miglioramento della sensibilità insulinica periferica ed epatica. In un modello murino separato di steatosi epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD), amycretin ha migliorato i punteggi istologici dell'attività MASLD, principalmente riducendo la steatosi epatica. Anche i marcatori infiammatori e la fibrosi hanno mostrato tendenze al miglioramento. Studi sull'accesso cerebrale nei topi, condotti mediante immunoistochimica, hanno confermato la distribuzione di amycretin in regioni chiave di regolazione dell'appetito, tra cui il nucleo arcuato ipotalamico e l'area postrema nel tronco encefalico — regioni note per esprimere sia GLP-1R che AMYRs.

La farmacocinetica del farmaco è stata caratterizzata in topi, ratti, minisuini e primati non umani, a supporto del suo sviluppo come formulazione sottocutanea da somministrare una volta alla settimana. Questi risultati preclinici supportano direttamente due studi clinici sull'uomo attualmente in corso: uno studio di fase 1 con somministrazione orale giornaliera (NCT05369390) e uno studio di fase 1b/2a con somministrazione sottocutanea settimanale (NCT06064006) in adulti in sovrappeso o con obesità. In quanto molecola singola anziché combinazione a dose fissa (come CagriSema), amycretin offre potenziali vantaggi in termini di coerenza farmacocinetica, semplicità di formulazione e titolazione della dose — sebbene tutte le conclusioni rimangano precliniche e la conferma traslazionale nell'essere umano sia essenziale.