Il composto attivatore di AMPK 991 prolunga l'aspettativa di vita in tre specie

AMPK — AMP-activated protein kinase — è un fondamentale sensore cellulare dell'energia che risponde a stati di bassa energia promuovendo l'efficienza metabolica, l'autofagia e la resistenza allo stress. È stato a lungo considerato un promettente bersaglio per la longevità, in parte perché attivatori indiretti come la metformina (che inibisce il complesso I mitocondriale) prolungano l'aspettativa di vita in molteplici organismi. Tuttavia, gli effetti pleiotropici della metformina rendono difficile attribuire i benefici sulla longevità specificamente ad AMPK. Questo studio affronta direttamente tale ambiguità.

I ricercatori hanno somministrato il composto 991, un attivatore diretto di AMPK potente e selettivo, a tre organismi modello evolutivamente distinti: il lievito a fissione <i>Schizosaccharomyces pombe</i>, il nematode <i>Caenorhabditis elegans</i> e il moscerino della frutta <i>Drosophila melanogaster</i>. Tutti e tre hanno mostrato una significativa estensione dell'aspettativa di vita, fornendo una robusta validazione trasversale tra le specie del ruolo di AMPK nella biologia dell'invecchiamento.

Nei topi, il trattamento con il composto 991 non ha testato direttamente l'aspettativa di vita, ma ha invece indotto un profilo proteomico caratterizzato da cambiamenti coerenti con la segnalazione pro-longevità. Ciò suggerisce che il meccanismo potrebbe tradursi nei mammiferi e giustifica ulteriori indagini in studi sull'aspettativa di vita dei mammiferi a più lungo termine.

Il principale progresso qui è la specificità. Utilizzando un attivatore diretto anziché uno indiretto, i ricercatori possono concludere con maggiore certezza che è l'attivazione di AMPK in sé — e non una perturbazione metabolica collaterale — a determinare il beneficio sulla longevità. Si tratta di un'importante dimostrazione di principio che rafforza la candidatura di AMPK come bersaglio farmacologico per la longevità.

Rimangono alcune riserve: lo studio si basa su modelli invertebrati a vita breve e su dati proteomici murini, piuttosto che su endpoint di sopravvivenza nei mammiferi. Il composto 991 è uno strumento di ricerca, non un farmaco clinico, e la traduzione all'uomo richiederà una profilazione della sicurezza, l'ottimizzazione della biodisponibilità e studi a lungo termine sull'aspettativa di vita nei mammiferi. Ciononostante, questo lavoro fa progredire in modo significativo il campo AMPK-invecchiamento.