L'alcol quadruplica i livelli di FGF21 — e smettere di bere li riporta alla normalità

FGF21 è un'epatochina rilasciata in risposta a stress nutrizionali e tossici, con l'etanolo che rappresenta uno dei suoi induttori più potenti conosciuti. Nonostante il crescente interesse per FGF21 come biomarcatore metabolico e potenziale bersaglio terapeutico, poco era noto su come la cessazione dell'alcol o il fumo di sigaretta influenzassero i livelli circolanti di FGF21 nell'essere umano. Questo studio ha cercato di colmare tale lacuna utilizzando dati provenienti da due distinti trial interventistici prospettici.

Nello Studio 1, dieci uomini sani non fumatori con BMI nella norma hanno completato un esperimento crossover randomizzato che confrontava una singola sfida alcolica moderata (birra dosata per raggiungere una concentrazione alcolica nel sangue di circa 0,8%) rispetto a un volume equivalente di acqua. FGF21 nel sangue è stato misurato in sei punti temporali nell'arco di 720 minuti. Al basale, i livelli di FGF21 erano simili tra i due bracci (~126–142 pg/mL). Dopo il consumo di birra, FGF21 è salito bruscamente, raggiungendo una mediana di picco di circa 3.150 pg/mL a 240 minuti — un aumento di circa 25 volte. Nel braccio acqua, FGF21 è rimasto stabile (picco ~185 pg/mL). La modellazione a effetti misti ha confermato una differenza complessiva altamente significativa (+1.386 pg/mL, 95% CI: 935–1.837; P<0,001), con la separazione più marcata a 150 e 240 minuti. La correzione per la glicemia non ha modificato i risultati, confermando che l'aumento di FGF21 era determinato dall'alcol stesso e non dal metabolismo contestuale dei carboidrati.

Lo Studio 2 ha analizzato un sottogruppo di 144 partecipanti consumatori di alcol provenienti da un trial randomizzato e controllato con placebo della durata di 12 settimane, che valutava l'agonista del recettore GLP-1 dulaglutide rispetto al placebo per la cessazione del fumo (in associazione a varenicline e counseling comportamentale). I livelli plasmatici di FGF21 sono stati misurati al basale e alla settimana 12. I partecipanti che avevano smesso di consumare alcol durante le 12 settimane presentavano livelli di FGF21 significativamente più bassi al follow-up rispetto a coloro che avevano continuato a bere (−228,65 pg/mL, 95% CI: −440,4 a −14,6; P=0,03). La cessazione del fumo non ha prodotto alcuna variazione significativa di FGF21 (P=0,13). Il trattamento con dulaglutide di per sé non era indipendentemente associato a variazioni di FGF21 in questa analisi, sebbene lo studio non fosse dimensionato per rilevare tale effetto.

Complessivamente, questi risultati dimostrano che FGF21 risponde in modo dinamico all'esposizione all'alcol. Il rapido e massiccio aumento di FGF21 dopo un consumo acuto riflette probabilmente una risposta acuta di stress epatico, mentre la riduzione in seguito ad astinenza prolungata potrebbe indicare un parziale recupero del fegato e una diminuzione del carico metabolico in corso. L'assenza di qualsiasi effetto della cessazione del fumo su FGF21 suggerisce che l'influenza del tabacco su questa via — se presente — è minima o richiede periodi di osservazione più lunghi.

Dal punto di vista clinico, questi risultati sono rilevanti per la medicina orientata alla longevità. FGF21 è stato proposto sia come biomarcatore dello stress epatico metabolico sia come potenziale bersaglio farmacologico. La conferma che l'astinenza dall'alcol riduce FGF21 fornisce un segnale validato nell'uomo che potrebbe essere utilizzato per monitorare l'aderenza o la risposta a interventi di riduzione del consumo alcolico. I limiti includono la piccola dimensione campionaria nello Studio 1 (tutti di sesso maschile), la natura secondaria e post hoc di entrambe le analisi, e il ricorso all'autoreferto del consumo di alcol nello Studio 2.