Il modello AI MAGE progetta da zero nuovi anticorpi umani contro molteplici agenti patogeni

I anticorpi monoclonali terapeutici sono tra gli strumenti più potenti della medicina moderna, eppure i tradizionali processi di scoperta rimangono lenti, costosi e fortemente dipendenti dallo screening biologico delle risposte immunitarie umane o animali. L'intelligenza artificiale ha iniziato a trasformare questo panorama, ma i modelli esistenti si limitano in gran parte a eseguire il grafting delle CDR o la maturazione dell'affinità su template anticorpali già esistenti, piuttosto che generare sequenze interamente nuove. MAGE affronta questo divario fondamentale.

MAGE è stato sviluppato mediante il fine-tuning di Progen2-base, un modello autoregressivo del linguaggio proteico pre-addestrato su oltre un miliardo di sequenze proteiche diverse, utilizzando un database curato di 18.507 coppie di sequenze anticorpo-antigene. Le fonti includevano CoV-AbDab (10.043 anticorpi contro il coronavirus), SAbDab (2.113 coppie strutturalmente caratterizzate), PLAbDab (987 coppie derivate da brevetti), dataset pubblici ad alto rendimento per il legame (2.030 sequenze) e un dataset originale LIBRA-seq generato da 20 donatori umani screenati contro 18 antigeni virali (1.924 sequenze). Le sequenze di addestramento erano formattate come concatenazione di sequenze della catena pesante, della catena leggera e dell'antigene, separate da token speciali, consentendo al modello di apprendere la generazione di anticorpi dipendente dal contesto antigenico.

Quando stimolato con la sequenza RBD wild-type di SARS-CoV-2, MAGE ha generato 1.000 sequenze anticorpali, di cui 969 hanno superato i filtri di qualità e di somiglianza con sequenze umane. Queste sequenze utilizzavano 37 geni variabili unici della catena pesante e 30 della catena leggera, formando 322 distinte combinazioni di geni V. Le lunghezze delle CDRH3 variavano da 5 a 28 amminoacidi e la maggior parte delle sequenze risultava nuova rispetto ai dati di addestramento sulla base dell'analisi della distanza di Levenshtein. La validazione sperimentale ha confermato il legame per 9/20 anticorpi selezionati, tra cui uno con una potenza di neutralizzazione di SARS-CoV-2 inferiore a 10 ng/mL. Contro la proteina F di prefusione dell'RSV-A — molto meno rappresentata nell'addestramento — 7/23 anticorpi hanno mostrato legame; le strutture cryo-EM di due complessi anticorpo-RSV F hanno rivelato distinte modalità di interazione con l'epitopo e residui dell'interfaccia funzionalmente importanti. In modo determinante, 5/18 anticorpi generati da MAGE si sono legati all'emoagglutinina H5/TX/24, un ceppo di influenza aviaria completamente assente dai dati di addestramento, dimostrando una reale generalizzazione zero-shot.

Le implicazioni per la scoperta di anticorpi terapeutici sono significative. MAGE comprime drasticamente i tempi che intercorrono tra l'identificazione dell'antigene e i candidati anticorpali di riferimento, eliminando la dipendenza da campioni biologici, dall'immunizzazione animale o da framework anticorpali preesistenti. La sua capacità di generare sequenze diverse e simili a quelle umane che prendono di mira antigeni nuovi — inclusi patogeni emergenti come H5N1 — la posiziona come un potente motore di scoperta iniziale, combinabile con l'ottimizzazione sperimentale a valle. L'architettura del modello consente inoltre di utilizzare come prompt qualsiasi sequenza di antigene proteico all'interno di una finestra di contesto di 2.048 token, comprese le proteine spike virali a lunghezza intera.

Rimangono tuttavia importanti avvertenze. I tassi di successo (circa 25–45%) indicano che la maggior parte delle sequenze generate non si lega, il che significa che è ancora necessario uno screening sperimentale significativo. I dati di addestramento erano fortemente sbilanciati verso gli anticorpi contro il coronavirus (67%), il che potrebbe limitare la generalizzabilità a target non virali o non immunologici. L'affinità di legame e la potenza funzionale degli anticorpi validati variavano considerevolmente, e il modello non incorpora ancora un'ottimizzazione strutturale o biofisica. Il potenziamento e la diversificazione ulteriore dei dati di addestramento, insieme all'integrazione con le pipeline di maturazione dell'affinità, rappresenteranno i passaggi successivi essenziali.