La modellazione metabolica con IA identifica due farmaci in grado di combattere più virus

La pandemia di COVID-19 ha messo in luce una lacuna critica nell'infrastruttura sanitaria globale: l'assenza di antivirali ad ampio spettro già pronti all'uso, capaci di contenere nuovi patogeni prima che possano essere sviluppati i vaccini. Questo studio affronta tale lacuna sviluppando una pipeline computazionale che prevede i bersagli metabolici dell'ospite aggredibili farmacologicamente, essenziali per la replicazione virale in diversi virus a RNA.

Il gruppo di ricerca ha ampliato la ricostruzione metabolica su scala genomica umana Recon 2.2 includendo reazioni di biomassa virus-specifiche, che rappresentano i mattoni molecolari consumati durante la replicazione virale. I dati di sequenziamento dell'RNA a singola cellula (scRNA-Seq) provenienti da pazienti con COVID-19 sono stati preprocessati mediante gli algoritmi StanDep e fastcore, al fine di generare modelli metabolici contesto-specifici per i singoli tipi cellulari. L'analisi del bilancio dei flussi (FBA) è stata quindi applicata per prevedere la capacità di ciascuna cellula di produrre virioni e per identificare i knockout enzimatici che compromettono selettivamente la replicazione virale senza intaccare la vitalità della cellula ospite.

Applicando questo approccio ai dati di pazienti con SARS-CoV-2, i modelli hanno rivelato una marcata upregolazione sistemica delle vie metaboliche nelle cellule del tratto respiratorio superiore—anche in cellule non attivamente infettate—suggerendo che l'infezione virale riprogrammi le cellule circostanti rendendole più permissive alla replicazione. Le cellule ciliate e secretorie hanno mostrato aumenti da 2 a 3 volte nella capacità di replicazione virale prevista. Questo effetto risultava amplificato nei pazienti con malattia grave. Estendendo l'analisi al virus influenzale A e al virus dengue, il gruppo ha identificato un insieme conservato di bersagli metabolici arricchito di partner di interazione virus-ospite già noti, validando così la rilevanza biologica delle previsioni computazionali.

Due inibitori sono stati selezionati come prioritari per la validazione sperimentale. La phenformin, una biguanide che inibisce la NADH:ubiquinone ossidoreduttasi (complesso I mitocondriale), ha soppresso la replicazione di SARS-CoV-2 e del virus dengue in coltura cellulare e ha dimostrato efficacia antivirale in vivo in un modello di infezione da SARS-CoV-2 nel criceto siriano. L'Atpenin A5, che blocca la succinato deidrogenasi (complesso II della catena di trasporto degli elettroni), ha inibito tutti e quattro i virus testati—SARS-CoV-2, dengue, virus respiratorio sinciziale (RSV) e influenza A—con indici di selettività notevolmente elevati, indicativi di una finestra terapeutica favorevole. Entrambi i composti agiscono su componenti della catena respiratoria mitocondriale, rafforzando il concetto che i virus sfruttino ampiamente il metabolismo ossidativo dell'ospite.

Questi risultati identificano il metabolismo cellulare dell'ospite—in particolare le vie energetiche mitocondriali—come uno spazio di bersagli antivirali concretamente perseguibile e di ampia applicabilità. La pipeline computazionale modulare è progettata per un rapido adattamento a patogeni emergenti, offrendo uno strumento scalabile per la preparazione alle pandemie. È importante sottolineare che il reimpiego di composti già esistenti come la phenformin (precedentemente utilizzata come antidiabetico) accorcia i tempi per l'applicazione clinica.