Il Sistema Immunitario che Invecchia Provoca il 59% di Aterosclerosi in Più Anche con Livelli di Colesterolo Uguali

La malattia cardiovascolare aterosclerotica è la principale causa di morte negli adulti anziani, eppure la maggior parte delle ricerche confonde l'accumulo lipidico con il contributo immunitario dell'invecchiamento. Questo studio della Division of BioTherapeutics dell'Università di Leida ha affrontato direttamente questa lacuna utilizzando il modello murino AAV-PCSK9 — un sistema in cui l'aterosclerosi può essere indotta acutamente in topi di diverse età tramite una singola iniezione virale — per separare nettamente gli effetti immunitari dell'invecchiamento dalla malattia guidata dai lipidi. Topi maschi C57Bl/6 giovani (3 mesi) e anziani (18 mesi) hanno ricevuto una singola iniezione endovenosa di rAAV2/8-D377Y-mPCSK9 e sono stati alimentati con una dieta di tipo occidentale (WTD) per 10 settimane (n = 11–13 per gruppo). In modo cruciale, il colesterolo totale e i livelli circolanti di PCSK9 erano statisticamente indistinguibili tra i gruppi di età, isolando l'immunità associata all'età come variabile sperimentale.

Il risultato primario sull'aterosclerosi è stato eclatante: i topi anziani hanno sviluppato lesioni alla radice aortica del 59% più grandi rispetto ai topi giovani (7,41 ± 0,78 × 10⁴ µm² vs. 4,64 ± 0,80 × 10⁴ µm²; p < 0,05). Anche la composizione delle placche rifletteva un maggiore avanzamento della malattia: i topi anziani mostravano una riduzione del 24% nel contenuto relativo di macrofagi (41,4% vs. 54,2%; p < 0,05), insieme a un deposito di collagene assoluto e relativo significativamente aumentato (6,65 vs. 2,18 × 10³ µm² in valore assoluto; 12,80% vs. 6,73% in valore relativo; entrambi p < 0,01 o migliore), indicando un fenotipo di placca più fibrotico e avanzato. In particolare, i monociti pro-infiammatori Ly6C-alti circolanti erano marcatamente elevati nei topi anziani (3,38% vs. 0,79%; p < 0,001), sebbene ciò non si traducesse in una maggiore area assoluta di macrofagi all'interno delle placche.

L'analisi citometrica a flusso dell'arco aortico aterosclerotico ha rivelato un infiltrato immunitario notevolmente espanso negli animali anziani. I leucociti totali (CD45+) erano circa raddoppiati (1.418 vs. 690 cellule; p < 0,05), con aumenti significativi nei linfociti T CD8+, nei linfociti T doppio-positivi CD4+CD8+, nei linfociti B (CD19+; 514 vs. 254 cellule; p < 0,05) e nelle cellule mieloidi. Tra i sottotipi di linfociti T CD4+ nell'aorta, i Treg (FoxP3+), le cellule Th1 (T-bet+) e le cellule Th17 (RORγT+) erano tutti significativamente elevati nei topi anziani. Negli organi linfoidi periferici e nel sangue, le percentuali di linfociti T diminuivano paradossalmente con l'età — in linea con la nota contrazione periferica dei linfociti T nell'immunosenescenza — eppure il carico infiammatorio all'interno della parete arteriosa era sostanzialmente più elevato.

I marcatori di senescenza dei linfociti T erano prominentemente elevati nei topi anziani. I linfociti T CD4+ e CD8+ splenici dei topi anziani mostravano una maggiore espressione di marcatori di senescenza (CD28-null, CD57+), una polarizzazione verso la memoria effettrice e una produzione elevata di citochine, incluse IFN-γ e TNF-α dalle cellule Th1. Questi dati sono in linea con la letteratura umana sulla malattia coronarica che collega i linfociti T CD28-null a un elevato rischio cardiovascolare. Nel compartimento dei linfociti B, i topi anziani mostravano frequenze più elevate di linfociti B associati all'età (ABC), linfociti B regolatori e plasmacellule nella milza, accompagnate da livelli circolanti elevati di immunoglobuline — indicando un'immunità umorale disregolata come ulteriore meccanismo pro-aterogeno.

Il contributo chiave dello studio è la chiarezza meccanicistica: mantenendo costante l'esposizione lipidica tra i gruppi di età, dimostra che l'immunosenescenza da sola — che comprende linfociti T senescenti, sottotipi effettori pro-infiammatori, disfunzione dei linfociti B e infiltrazione immunitaria vascolare elevata — è sufficiente ad accelerare sostanzialmente l'aterosclerosi. Per clinici e ricercatori, questo supporta l'invecchiamento immunologico come un credibile bersaglio terapeutico nella prevenzione cardiovascolare, distinto e complementare alle strategie di riduzione dei lipidi. Gli autori propongono che i senolitici, gli approcci di ringiovanimento immunitario o la modulazione mirata dei sottotipi immunitari associati all'età potrebbero rappresentare strategie innovative per ridurre il carico di malattie cardiovascolari nelle popolazioni anziane. I limiti includono l'uso esclusivo di topi maschi e una finestra di intervento dietetico relativamente breve.