L'invecchiamento provoca un eccesso di glucagone e aumenta il rischio di diabete anche prima che compaia la resistenza all'insulina

L'invecchiamento è già riconosciuto come uno dei principali fattori di rischio per il diabete di tipo 2, ma la ricerca si è concentrata quasi esclusivamente sul deterioramento delle cellule beta e sulla resistenza insulinica periferica. Questo studio, pubblicato su <em>Aging Cell</em>, sostiene che le cellule alfa pancreatiche e il loro ormone glucagone siano altrettanto importanti — e altrettanto compromessi — durante il normale processo di invecchiamento. I ricercatori hanno caratterizzato sistematicamente la biologia delle cellule alfa in topi maschi C57BL/6 giovani (3 mesi) e anziani (20 mesi), validando i risultati in una coorte clinica umana.

Per separare gli effetti diretti dell'invecchiamento da quelli determinati dalla resistenza insulinica, i topi anziani sono stati stratificati tramite l'indice QUICKI in un gruppo ad alta sensibilità insulinica (HIS) e un gruppo a bassa sensibilità insulinica (LIS). Entrambi i gruppi sono stati confrontati con i controlli giovani. In modo significativo, anche i topi anziani HIS — quelli con sensibilità insulinica conservata — presentavano iperglucagonemia a digiuno rispetto agli animali giovani. La glicemia a digiuno del glucagone risultava elevata in entrambi i gruppi anziani, e il test di stimolazione con arginina ha evidenziato risposte glucagoniche esagerate, confermando una capacità secretoria in eccesso. Esperimenti di perifusione ex vivo hanno dimostrato che le isole isolate di topi anziani non riuscivano a sopprimere adeguatamente la secrezione di glucagone all'aumentare delle concentrazioni di glucosio da livelli bassi (1 mM) a livelli elevati (16,7 mM), un difetto fondamentale che rispecchia la disfunzione delle cellule alfa osservata nei pazienti con diabete di tipo 2.

Le analisi istologiche e morfometriche hanno dimostrato che i topi anziani presentavano una massa di cellule alfa significativamente aumentata — determinata sia da un numero maggiore che da dimensioni più grandi delle cellule alfa — nonché un più elevato contenuto intracellulare di glucagone per cellula. Questo ampliamento del compartimento delle cellule alfa era associato a un marcato rimodellamento dell'architettura delle isole: le cellule alfa, normalmente confinate alla periferia delle isole nei topi, si trovavano sempre più disperse nel nucleo centrale delle isole negli animali anziani. Questa disorganizzazione spaziale era più pronunciata nei topi LIS. A livello molecolare, le cellule alfa dei topi anziani mostravano marcatori elevati di stress del reticolo endoplasmatico (ER), tra cui una maggiore espressione dei sensori della risposta alle proteine non ripiegate GRP78/BiP e CHOP, suggerendo che il deterioramento proteostasico contribuisce alla disregolazione secretoria. I dati del sequenziamento dell'RNA e dell'immunofluorescenza indicavano inoltre alterazioni moderate ma significative nei marcatori di identità delle cellule alfa — tra cui cambiamenti nei fattori di trascrizione Arx e Pax6 — che puntano a processi parziali di transdiferenziazione o differenziazione, analoghi a quelli riportati nelle cellule beta invecchiate.

Per valutare la rilevanza nell'uomo, il team ha analizzato i dati dello studio CORDIOPREV, un ampio trial clinico spagnolo di prevenzione cardiovascolare che ha seguito prospetticamente adulti con cardiopatia coronarica. Tra i partecipanti con resistenza insulinica, l'età avanzata era indipendentemente associata a livelli più elevati di glucagone plasmatico a digiuno. In modo cruciale, un'analisi longitudinale su circa cinque anni di follow-up ha rivelato che gli individui con livelli basali più elevati di glucagone plasmatico presentavano un rischio significativamente aumentato di sviluppare diabete di tipo 2 di nuova insorgenza, e questa associazione era particolarmente forte nei partecipanti più anziani. Questa relazione dose-risposta tra glucagone e incidenza del diabete rafforza l'inferenza causale derivante dai dati meccanicistici sui topi.

Nel complesso, questi risultati stabiliscono che l'invecchiamento costituisce una perturbazione diretta della biologia delle cellule alfa, indipendente dalla resistenza insulinica periferica — sebbene da essa amplificata. Lo studio si distingue per aver separato gli effetti intrinseci dell'invecchiamento sulle cellule alfa dagli effetti secondari del deterioramento metabolico. I limiti includono l'utilizzo esclusivo di topi maschi (che preclude conclusioni specifiche per sesso) e la natura osservazionale dell'analisi umana CORDIOPREV. Tuttavia, la convergenza tra i dati meccanicistici sui topi e l'epidemiologia longitudinale umana costituisce un argomento convincente a sostegno del fatto che l'iperglucagonemia dovrebbe essere considerata un biomarcatore e un potenziale bersaglio terapeutico nel diabete associato all'età.