La pelle invecchiata potrebbe favorire l'artrosi del ginocchio inviando segnali infiammatori di IL-36 alle articolazioni

L'osteoartrosi (OA) è comune negli adulti più anziani e non esiste alcun farmaco approvato in grado di modificarne il decorso. L'infiammazione cronica di basso grado legata all'età è sempre più considerata una delle cause, ma la sua origine non è chiara. La pelle è l'organo più grande del corpo, e la pelle invecchiata è fragile e infiammata. L'infiammazione cutanea può inoltre raggiungere le articolazioni, come avviene nell'artrite psoriasica. Questo studio si è chiesto se la pelle invecchiata peggiori l'OA attraverso fattori circolanti.

I ricercatori hanno utilizzato diversi modelli murini di invecchiamento cutaneo: D-galattosio per via topica e knockout di Zmpste24 specifico dei cheratinociti. Li hanno associati alla chirurgia di destabilizzazione del menisco mediale (DMM) per indurre l'OA del ginocchio. I topi invecchiati con D-galattosio presentavano una perdita di cartilagine, una sinovite, una sclerosi ossea, osteofiti e un dolore peggiori, oltre a livelli più alti di MMP13 e più bassi di collagene II. Rimuovere la pelle invecchiata al momento dell'intervento ha ridotto in modo sostanziale queste alterazioni. Anche l'iniezione nelle ginocchia di siero proveniente da topi con pelle invecchiata ha peggiorato l'erosione della cartilagine. La proteomica dell'epidermide di topi giovani (3 mesi) e anziani (18 mesi) ha evidenziato la perdita di IL-36Ra, un inibitore della segnalazione del recettore di IL-36 prodotto principalmente dai cheratinociti.

IL-36Ra diminuiva mentre gli agonisti IL-36α/β/γ aumentavano nei cheratinociti senescenti, nel siero e nelle articolazioni di topi invecchiati e con invecchiamento precoce, e nei cheratinociti in coltura invecchiati con UVB. Campioni di pelle e siero di pazienti più anziani con OA (circa 70 anni) mostravano lo stesso andamento rispetto a persone più giovani senza OA (circa 35 anni). In 15 pazienti con OA, i livelli di IL-36 nel siero e nel liquido sinoviale erano correlati (R² circa 0,32–0,47). IL-36Ra diminuiva prima nella pelle che nella cartilagine o nella sinovia. La delezione di IL-36Ra specifica dei cheratinociti ha aumentato gli agonisti sistemici di IL-36 e attivato le vie di segnalazione NF-κB, MAPK e JAK-STAT nella pelle, nella cartilagine e nella sinovia. Ha peggiorato l'OA indotta da DMM e il dolore, e ha aggravato l'OA legata all'età a 10 mesi. IL-36R è stato riscontrato sui fibroblasti sinoviali (non sui macrofagi) e sui condrociti. Il terreno condizionato da cheratinociti senescenti ha indotto in queste cellule senescenza, citochine infiammatorie e catabolismo. Il knockdown di IL-36Ra o di IL-36R ha invertito questo effetto.

Secondo l'abstract, l'inibizione intra-articolare della segnalazione di IL-36R ha ridotto la progressione dell'OA. Anche i microaghi caricati con IL-36Ra murino ricombinante o con spesolimab, un anticorpo anti-IL-36R già approvato per la psoriasi pustolosa generalizzata, hanno attenuato l'OA nei topi maschi. Ciò suggerisce che la somministrazione prolungata e mirata alla pelle potrebbe essere una possibile strategia in grado di modificare il decorso della malattia.

Limiti: il lavoro è stato condotto principalmente su topi maschi, e il testo fornito era troncato prima dei dati sugli interventi e sui microaghi, quindi questi dettagli si basano sull'abstract. I dati sull'uomo sono limitati e confrontano giovani sani con pazienti anziani con OA, per cui età e malattia sono confuse. Resta da verificare se la pelle sia la principale fonte di IL-36 nell'uomo e se i microaghi funzionino nelle persone.