Il Declino dell'Autofagia Legato all'Età Permette alle Cellule Senescenti di Sfuggire alla Clearance Immunitaria

La senescenza cellulare — quando le cellule smettono di dividersi ma rimangono metabolicamente attive e secernono segnali infiammatori — è uno dei principali motori dell'invecchiamento biologico. Sebbene il sistema immunitario elimini normalmente le cellule senescenti, questa sorveglianza si deteriora con l'età, permettendo loro di accumularsi e favorire l'infiammazione cronica, la fibrosi e il rischio di cancro. Un nuovo studio dell'Albert Einstein College of Medicine, pubblicato su Nature Aging, identifica un declino dell'autofagia mediata da chaperon (CMA) come meccanismo critico alla base di questo fallimento.

La CMA è un processo selettivo di riciclaggio cellulare in cui la proteina chaperon HSC70 contrassegna le proteine danneggiate o non necessarie e le trasporta al lisosoma tramite il recettore LAMP2A. Ricerche precedenti hanno stabilito che l'attività della CMA diminuisce con l'età e aumenta transitoriamente quando le cellule entrano in senescenza. Il nuovo studio ha indagato cosa accade quando questo aumento compensatorio non si verifica nelle cellule anziane.

Lavorando con fibroblasti di topo, i ricercatori hanno scoperto che le cellule anziane presentavano una CMA basale più bassa e non erano in grado di potenziarla in seguito all'induzione della senescenza — a differenza delle cellule giovani. Quando la CMA veniva artificialmente soppressa nelle cellule giovani, si riproducevano molte caratteristiche molecolari delle cellule senescenti invecchiate. Queste cellule con deficit di CMA secernevano inoltre un mix alterato di segnali infiammatori che, anche in assenza di un innesco di senescenza, spingeva le cellule normali vicine verso uno stato simil-senescente.

In modo cruciale, tali secrezioni sopprimevano anche la CMA nei macrofagi, compromettendo la loro capacità di riconoscere ed eliminare le cellule senescenti. I macrofagi di topi anziani presentavano già una ridotta attività della CMA, creando un circolo vizioso. Quando la CMA veniva attivata farmacologicamente in topi anziani, i marcatori di senescenza tissutale diminuivano, indicando che il pathway rappresenta un valido bersaglio di intervento.

I risultati sono basati su modelli murini e i meccanismi devono ancora essere validati nell'uomo. Ciononostante, posizionano la CMA come un regolatore principale che collega l'invecchiamento cellulare, l'accumulo di cellule senescenti e la disfunzione immunitaria — rendendola un bersaglio promettente per future terapie seno litiche o di potenziamento dell'autofagia.