Sottopopolazione Infiammatoria di CSE Espansa con l'Età Identificata nel Midollo Osseo Umano

Con l'invecchiamento, il sistema ematopoietico perde efficienza immunitaria, capacità di trasporto dell'ossigeno e produzione di linfociti. Questi cambiamenti originano in parte nelle cellule staminali ematopoietiche (HSC), che accumulano mutazioni, si espandono clonalmente e tendono verso una produzione mieloide nel tempo. Nonostante numerosi studi precedenti sull'uomo, non esisteva una mappa molecolare condivisa dell'invecchiamento delle HSC, in parte a causa della variazione tecnica tra i dataset.

Per colmare questa lacuna, gli autori hanno integrato sei dataset pubblicati e uno inedito di sequenziamento dell'RNA a singola cellula o singolo nucleo provenienti da 98 donatori, annotando 28.989 HSC tramite l'atlante BoneMarrowMap. L'analisi dell'espressione genica differenziale tra donatori giovani (19–37 anni, n=25) e anziani (60–87 anni, n=15) ha identificato 68 geni sovraregolati e 29 sottoespressi nelle HSC anziane. Tre membri del complesso AP-1—JUN, JUNB e FOSB—risultavano costantemente elevati in tutti i dataset nei donatori anziani, implicando la segnalazione MAPK attivata dallo stress e la regolazione della quiescenza.

L'analisi di arricchimento dei set genici (GSEA) ha confermato due temi biologici dominanti nelle HSC anziane: la sovraregolazione delle vie infiammatorie (TNF tramite NFκB, risposta all'IFN-γ, segnalazione AP-1) e un aumento della quiescenza, in contrasto con le firme proliferative arricchite nelle HSC giovani. È importante sottolineare che questi pattern non erano distribuiti uniformemente in tutte le HSC. L'analisi per cluster e per vicinato co-variante (CNA) ha rivelato che i cluster 0 e 3 presentavano le firme di invecchiamento e TNF più marcate, con un'abbondanza significativamente maggiore nei donatori anziani, mentre un cluster proliferativo (cluster 4) era arricchito nei donatori giovani.

Per catturare l'eterogeneità al di là della clusterizzazione, il gruppo ha applicato la fattorizzazione non negativa di matrice per consenso (cNMF) a 22 campioni con ≥100 HSC, identificando quattro programmi di espressione meta-genica (metaGEP). Il metaGEP1 co-arricchiva firme di invecchiamento, segnalazione TNF e quiescenza all'interno di un unico programma, suggerendo che questi non siano fenomeni indipendenti ma siano meccanisticamente collegati. L'analisi dei fattori di trascrizione con SCENIC ha ulteriormente confermato i membri AP-1 come i principali regolatori differenzialmente attivi nelle popolazioni di HSC anziane.

Questi risultati definiscono una sottopopolazione di HSC infiammatorie-quiescenti che si espande con l'età, coerentemente con il concetto di "inflammaging" a livello delle cellule staminali. La co-occorrenza di infiammazione e quiescenza all'interno di un unico programma molecolare è degna di nota: potrebbe riflettere una risposta protettiva che limita simultaneamente l'accumulo di mutazioni indotte dalla proliferazione, mantenendo al contempo una bassa infiammazione cronica. Questo duplice stato potrebbe compromettere la produzione immunitaria ed ematopoietica nelle persone anziane. Prendere di mira l'attività di AP-1 o TNF/NFκB specificamente in questa sottopopolazione rappresenta una strada plausibile, sebbene ancora sperimentale, per interventi sulla longevità.