L'aggiunta di ADC all'immunoterapia non migliora la sopravvivenza nel tumore polmonare avanzato

Il carcinoma polmonare non a piccole cellule rimane una delle principali cause di morte per cancro a livello mondiale, e trovare trattamenti che estendano la sopravvivenza oltre gli attuali standard di immunoterapia è una priorità di ricerca fondamentale. Il trial EVOKE-03 è stato progettato per verificare se l'aggiunta del coniugato anticorpo-farmaco sacituzumab govitecan al pembrolizumab — già una terapia di prima linea consolidata — potesse prolungare significativamente la vita dei pazienti con NSCLC metastatico i cui tumori risultano positivi al PD-L1.

Il trial ha arruolato una popolazione ampia e prevedeva due endpoint primari: la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale. La PFS mediana è migliorata da 7,7 mesi con il solo pembrolizumab a 11,8 mesi con la combinazione — un guadagno numerico di quasi quattro mesi — ma questa differenza non ha raggiunto la soglia di significatività statistica prestabilita. L'analisi intermedia della sopravvivenza globale è risultata ancora meno incoraggiante, mostrando un lieve vantaggio numerico per il braccio di controllo: 22,8 mesi contro 21,5 mesi.

I tassi di risposta hanno offerto un quadro articolato. La combinazione ha raggiunto un tasso di risposta obiettiva del 55,6% rispetto a circa il 44% per il solo pembrolizumab, un guadagno di 12 punti percentuali. Tuttavia, i discussant hanno osservato che questo risultato rispecchia ciò che la chemioterapia ha storicamente aggiunto — suggerendo che il payload dell'ADC si comporti come la chemioterapia in aggiunta all'immunoterapia, convertendo alcuni non-responder in responder a breve termine senza produrre la coda di sopravvivenza duratura che definisce il beneficio a lungo termine. La durata della risposta non è risultata diversa tra i due bracci.

La sicurezza ha rappresentato una preoccupazione rilevante. Gli eventi avversi emersi durante il trattamento — inclusi gli eventi gravi, quelli che hanno richiesto l'interruzione del trattamento e gli eventi fatali — si sono verificati con maggiore frequenza nel gruppo trattato con sacituzumab, rafforzando il calcolo costi-benefici contrario all'uso routinario.

Gli esperti riuniti al World Conference on Lung Cancer hanno concluso che la monoterapia con pembrolizumab rimane lo standard per l'NSCLC metastatico con PD-L1 alto. I futuri trial che combinano ADC e immunoterapia dovrebbero adottare la sopravvivenza globale come endpoint primario e incorporare una rigorosa stratificazione per biomarcatori e istologia, al fine di identificare i sottogruppi di pazienti che potrebbero trarne un beneficio reale.