Un batterio intestinale potrebbe ripristinare la barriera intestinale ai farmaci che si indebolisce con l'età

Perché è importante: negli anziani le reazioni avverse ai farmaci sono più frequenti e spesso vengono attribuite al declino della funzione epatica e renale. Il trasportatore di efflusso intestinale P-glicoproteina (P-gp, codificata da <em>ABCB1</em>) è un altro fattore, potenzialmente modificabile. Si trova sulla superficie delle cellule che rivestono l'intestino e rimanda i farmaci nel lume intestinale, limitandone l'assorbimento. Una P-gp meno efficiente aumenta l'esposizione sistemica ai farmaci substrato, come gli anticoagulanti orali diretti e la digossina. La causa di questo declino legato all'età non era chiara.

Cosa è stato studiato: il gruppo di ricerca ha combinato farmacologia clinica, dati di singola cellula umani ed esperimenti sul topo. Ha raccolto studi farmacocinetici sui farmaci substrato della P-gp e ha usato modelli di farmacocinetica di popolazione (PK) e di farmacocinetica a base fisiologica (PBPK) per il dabigatran, un farmaco sonda della P-gp. Ha inoltre aggregato studi randomizzati sugli anticoagulanti e analizzato trascrittomi di singola cellula pubblicati dell'epitelio intestinale umano in diverse fasce d'età. Nei topi C57BL/6 ha confrontato animali giovani (3 mesi) e anziani (22–26 mesi), misurando la P-gp con western blot, mRNA e immunoistochimica nel digiuno e nell'ileo. Ha inoltre esposto cellule Caco-2 ad acqua fecale di topi giovani, di mezza età e anziani e di esseri umani giovani rispetto ad anziani. L'abstract riporta che sono stati poi usati approcci multi-omici integrati e modelli murini pretrattati con antibiotici per individuare i microbi e i metaboliti responsabili.

Risultati principali: i dati aggregati mostravano un'esposizione ai farmaci circa doppia e una variabilità interindividuale maggiore di circa il 150% negli anziani. La modellizzazione del dabigatran indicava un'attività della P-gp intestinale inferiore nei pazienti di 75 anni e oltre rispetto a quelli di 60–74 anni, indipendentemente da dati demografici, gittata cardiaca e funzione renale. Le simulazioni suggerivano che la sola compromissione della P-gp nel digiuno e nell'ileo potrebbe raddoppiare l'esposizione. Negli studi aggregati sugli anticoagulanti, i pazienti di 75 anni e oltre presentavano più sanguinamenti maggiori, e la co-somministrazione di inibitori della P-gp aggiungeva ulteriore rischio. I dati di singola cellula mostravano un calo dell'espressione di <em>ABCB1</em> con l'età. I topi anziani avevano livelli significativamente inferiori di proteina e mRNA della P-gp sia nel digiuno sia nell'ileo, e meno P-gp localizzata sulla membrana all'immunoistochimica. Secondo l'abstract, <em>Odoribacter splanchnicus</em> si riduce con l'età. Codifica la GDP-mannosio 4,6-deidratasi (GMDS) e la GDP-L-fucosio sintasi (TSTA3) e può quindi produrre GDP-L-fucosio. Questo metabolita favorisce la fosforilazione di eIF4E e attiva l'espressione di <em>ABCB1</em> guidata da c-Jun, ripristinando l'efflusso dei xenobiotici.

Implicazioni: i risultati delineano un asse microbiota-metabolita-trasportatore che mantiene la detossificazione intestinale. Integrare il batterio o il suo metabolita potrebbe, in linea di principio, aiutare a prevenire la tossicità dei farmaci negli anziani.

Avvertenze: le prove meccanicistiche derivano da modelli murini e cellulari, mentre i dati sull'uomo sono in gran parte correlazionali e farmacometrici. Il testo disponibile per questa revisione si interrompeva a metà dei risultati, quindi i dettagli sugli esperimenti con acqua fecale, metabolomica e ripristino provengono dall'abstract. Non è stato verificato se l'aumento di GDP-L-fucosio o di <em>O. splanchnicus</em> modifichi l'esposizione ai farmaci o la loro sicurezza nelle persone.