12 Segni distintivi dell'invecchiamento cardiovascolare mappati con obiettivi per il loro rallentamento

Le malattie cardiovascolari (CVD) rappresentano la principale causa di morte a livello globale, e l'invecchiamento è il singolo fattore di rischio non modificabile più rilevante. Tra il 1990 e il 2019, la popolazione mondiale affetta da CVD è quasi raddoppiata, passando da 271 milioni a 523 milioni di persone, mentre i decessi correlati sono aumentati da 12,1 milioni a 18,6 milioni. Eppure, nonostante le nuove terapie abbiano ridotto la mortalità cardiovascolare, il rischio residuo negli adulti anziani rimane inaccettabilmente elevato. Questa revisione di riferimento dello Zhongshan Hospital dell'Università di Fudan — pubblicata su <em>Signal Transduction and Targeted Therapy</em> — tenta di consolidare la comprensione del settore riguardo al perché e al come invecchiano cuore e vasi sanguigni, e a cosa si possa realisticamente fare al riguardo.

Gli autori aprono catalogando cinque grandi categorie eziologiche che accelerano l'invecchiamento cardiovascolare al di là del tempo cronologico. I fattori legati allo stile di vita includono l'uso del tabacco, la sedentarietà, una dieta scorretta, l'obesità e lo stress psicologico — ciascuno associato a un invecchiamento accelerato dei biomarcatori, a un aumento della senescenza delle cellule progenitrici endoteliali e a una maggiore rigidità arteriosa. I disturbi metabolici (ipertensione, diabete, dislipidemia, sindrome metabolica e malattia renale cronica) amplificano questi effetti. Un'analisi di machine learning condotta su 39.559 partecipanti alla UK Biobank ha dimostrato che i fattori di rischio cardiometabolico, complessivamente e in modo misurabile, fanno avanzare l'età cardiovascolare di una persona al di là della sua età cronologica. Le esposizioni ambientali, i fattori genetici ed epigenetici e le variabili sociodemografiche completano il quadro eziologico, sottolineando che l'invecchiamento cardiovascolare è tanto il prodotto dell'esperienza vissuta quanto della biologia.

Il contributo intellettuale centrale della revisione è un innovativo schema a 12 caratteristiche distintive, stratificato su tre livelli. A livello molecolare: instabilità genomica e alterazioni epigenetiche, perdita della proteostasi, disfunzione mitocondriale, stress ossidativo e infiammazione. A livello cellulare: disfunzione cellulare, senescenza cellulare (caratterizzata dal fenotipo secretorio associato alla senescenza, SASP) ed esaurimento delle cellule staminali. A livello sistemico: riprogrammazione metabolica, disregolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), alterazioni della segnalazione β-adrenergica, modifiche della segnalazione di crescita e alterazioni della meccanosegnalazione. Questa struttura a livelli chiarisce non solo il ruolo individuale di ciascuna caratteristica, ma anche le loro interazioni: la senescenza cellulare, ad esempio, amplifica l'infiammazione sistemica attraverso il SASP, mentre la disfunzione mitocondriale retroalimenta lo stress ossidativo e il danno genomico.

Le modificazioni strutturali e funzionali catalogate includono la progressiva rigidità arteriosa, la fibrosi miocardica, la riduzione della frequenza cardiaca massima (che diminuisce linearmente con l'età), la disfunzione endoteliale e la ridotta capacità di riparazione vascolare. L'iperglicemia aggrava l'invecchiamento endoteliale attraverso la via dell'apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1) e la sovraregolazione dell'inibitore dell'attivatore del plasminogeno-1 (PAI-1), identificando ASK1 come uno specifico bersaglio terapeutico. L'iperomocisteinemia eleva i marcatori di senescenza delle cellule muscolari lisce vascolari (VSMC), tra cui SA-β-galattosidasi, p53/p21 e p16, inattivando al contempo la telomerasi nelle cellule endoteliali e nelle cellule progenitrici — aggravando la senescenza vascolare attraverso molteplici meccanismi paralleli.

Sul fronte terapeutico, la revisione mappa sei classi di strategie di ringiovanimento rispetto alle caratteristiche distintive: il targeting delle cellule senescenti (senolitici e senomorfici), la modulazione delle vie dei sensori energetici (AMPK, mTOR, sirtuine), l'intervento sulle principali vie infiammatorie (targeting del SASP e dei componenti dell'inflammasoma), la modulazione delle dinamiche neurocardiologiche (interventi sull'asse RAAS e adrenergico), l'adozione di stili di vita sani e la valutazione e prevenzione del ritmo di invecchiamento mediante biomarcatori validati, inclusi gli orologi epigenetici. Gli autori catalogano i farmaci approvati dalla FDA e i trial clinici attivi pertinenti a ciascun approccio, fornendo una mappa di riferimento per la traduzione clinica. In modo significativo, avvertono che gli agenti senolitici — sebbene promettenti — possono compromettere la riparazione tissutale, e che la rimozione selettiva delle cellule senescenti comporta rischi che devono essere attentamente valutati nei pazienti anziani o fragili.