Un état cellulaire aberrant alimente la propagation du cancer colorectal — et un médicament peut l'inverser

Le cancer colorectal (CCR) est l'une des principales causes de décès par cancer dans le monde, en grande partie parce qu'il se propage fréquemment à des organes distants tels que le foie et les poumons. La plupart des tumeurs du CCR sont alimentées par des mutations dans deux voies de signalisation majeures — WNT et MAPK — dont on sait qu'elles coopèrent pour initier la croissance tumorale. Mais ce qui pousse le cancer à se propager est resté mal compris.

Des chercheurs de Genentech ont utilisé une technique appelée serial in vivo orthotopic passaging pour développer un modèle murin immunocompétent qui récapitule fidèlement le CCR métastatique humain. En transplantant de manière répétée des cellules tumorales chez des souris vivantes, ils ont sélectionné des populations cellulaires hautement métastatiques, puis ont étudié ce qui les différenciait.

La découverte clé est un état cellulaire distinct, caractérisé par une activité élevée de la voie MAPK et une activité faible de la voie WNT. Les cellules métastatiques avaient acquis des amplifications chromosomiques dans les gènes de la voie MAPK, intensifiant cette signalisation tout en supprimant simultanément les programmes transcriptionnels pilotés par WNT — y compris les gènes associés aux cellules souches cancéreuses. Cela représente un renversement frappant de la coopération que ces voies manifestent lors de l'initiation tumorale.

De manière cruciale, l'inhibition pharmacologique du mutant KRAS G12D — un facteur oncogénique courant — a réduit cet état transcriptionnel MAPK-élevé/WNT-faible et diminué significativement les métastases pulmonaires et hépatiques dans le modèle murin. L'analyse de bases de données de patients atteints de CCR humain a confirmé qu'une signature génique reflétant cet état cellulaire est corrélée à des résultats de survie moins favorables, validant ainsi la pertinence clinique.

Ces résultats recadrent notre conception de la métastase dans le CCR : plutôt qu'un programme génétique figé, elle semble impliquer une plasticité dynamique des états cellulaires, façonnée par l'équilibre entre deux grandes voies oncogéniques. Cibler KRAS ou la voie MAPK au sens large pourrait donc constituer une stratégie non seulement pour contrôler les tumeurs primaires, mais aussi pour prévenir ou traiter la dissémination métastatique. Les réserves à formuler incluent les limites du modèle murin et la disponibilité de la méthodologie complète en résumé uniquement.