Une cartographie génomique de 7 000 cancers colorectaux révèle comment les tumeurs se propagent et où

Le cancer colorectal (CCR) est l'une des principales causes de décès par cancer et constitue désormais la première cause de mortalité par cancer chez les adultes de moins de 50 ans. Moins d'un patient sur cinq atteint d'une maladie métastatique est en vie à cinq ans. Pourtant, le moment et le lieu de la dissémination du cancer varient énormément d'un patient à l'autre. Savoir quelles caractéristiques tumorales prédisent la dissémination vers tel ou tel organe pourrait permettre une surveillance plus ciblée et indiquer des moyens d'intercepter les métastases. Cette étude visait à apporter ces réponses à grande échelle.

L'équipe a analysé 7 238 échantillons d'adénocarcinome colorectal provenant de 6 789 patients, tous séquencés de manière prospective avec le panel MSK-IMPACT. Les échantillons comprenaient 5 174 tumeurs primaires et 2 063 tumeurs métastatiques. Selon le sous-type moléculaire, 5 946 étaient à microsatellites stables (MSS), 775 présentaient une instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) et 68 étaient ultra-mutées. Des données de nombre de copies spécifiques à l'allèle étaient disponibles pour 5 520 cas, et des données cliniques complètes pour 4 517. Les métastases vers sept sites d'organes ont été suivies grâce à la lecture automatisée des comptes rendus de radiologie, avec une médiane de 11 examens d'imagerie par patient sur un suivi médian de 44,6 mois.

Concernant l'évolution tumorale, les mutations oncogéniques des gènes les plus fréquemment mutés étaient plus souvent clonales, c'est-à-dire présentes dans toutes les cellules tumorales (ρ=0,23, p=0,0037). Parmi 139 paires appariées tumeur primaire-métastase, 87,6 % des mutations oncogéniques de la tumeur primaire étaient partagées avec la métastase. Les mutations partagées étaient plus souvent clonales (86,1 % contre 51,7 %) et présentaient plus souvent une sélection positive de l'allèle muté (57,1 % contre 39,0 %). Le gain de l'allèle muté de KRAS ne prédisait une survie plus courte que dans la maladie métastatique du côté gauche (HR=1,58, p=0,003). Dans les tumeurs MSS sans duplication du génome entier, les gains du chromosome 12 étaient plus fréquents dans les échantillons sans altération de la voie p53 (12p OR=4,54 ; 12q OR=7,35). Les auteurs proposent que cela puisse refléter une sélection de l'allèle muté de KRAS avec un gain secondaire de MDM2. Dans une cohorte distincte de 386 échantillons MSS, KRAS et MDM2 étaient significativement co-exprimés (ρ=0,567).

Dans le CCR MSS, la dissémination suivait une séquence reconnaissable. Le délai médian avant métastase allait de 1,2 mois pour le foie à 23,2 mois pour le cerveau. Les métastases cérébrales et surrénaliennes survenaient tardivement et s'accompagnaient d'une survie médiane inférieure à un an, tandis que la survie médiane après une métastase hépatique était de 33,3 mois. Le risque de métastase cérébrale augmentait fortement lorsque des métastases osseuses ou pulmonaires étaient déjà présentes. La survie à trois ans était la plus élevée en cas de dissémination pulmonaire isolée (92,3 %) ou limitée à l'appareil reproducteur (87,6 %), et plus faible en cas de maladie hépatique isolée (75,9 %) ou péritonéale isolée (73,3 %). Les tumeurs MSI-H présentaient moins de dissémination hépatique (38,6 % contre 65,4 %) et plus de dissémination péritonéale que les tumeurs MSS.

La génomique influençait la destination des tumeurs. L'activation des voies MYC (OR=1,80), RAS (OR=1,51) et TGFβ (OR=1,40) augmentait globalement le risque de métastase. Les altérations des voies WNT (OR=0,72), NOTCH (OR=0,71) et de la réponse aux dommages de l'ADN le diminuaient. L'activation de RAS augmentait le risque pour les sept sites, alors que l'activation de WNT était globalement protectrice, n'augmentant le risque que pour le foie. Les métastases pulmonaires, cérébrales et surrénaliennes partageaient des facteurs génomiques déterminants, tout comme les métastases péritonéales et celles de l'appareil reproducteur. Des scores de risque spécifiques à chaque organe, combinant la localisation de la tumeur primaire et les altérations des voies, permettaient de stratifier le délai avant métastase.

Des réserves s'imposent. Dans une cohorte MSS indépendante, les scores hépatique, pulmonaire et péritonéal ont été validés, mais pas les scores osseux et cérébral. Les données proviennent d'un seul centre de cancérologie et sont rétrospectives, et le signal de sensibilité aux inhibiteurs de MDM2 n'était qu'une tendance (p=0,060). Néanmoins, ces travaux suggèrent que la configuration de l'allèle muté pourrait jouer un rôle dans la réponse aux traitements ciblés et que la génomique associée à la localisation tumorale peut éclairer la surveillance.