Le rituximab dans la sclérose en plaques associé à un risque de maladie inflammatoire de l'intestin multiplié par dix

Les thérapies anti-CD20, qui déplètent les lymphocytes B, comptent parmi les traitements les plus efficaces de la sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR). Le rituximab, utilisé hors AMM, est désormais le médicament contre la SEP le plus prescrit en Suède. Des rapports de pharmacovigilance post-commercialisation et des séries de cas laissaient entendre que les anti-CD20, dont l'ocrelizumab, l'ofatumumab et le rituximab, pourraient déclencher une maladie inflammatoire chronique de l'intestin (MICI) de novo. Faute de données à grande échelle en population, les cliniciens ne pouvaient pas chiffrer ce risque au moment de choisir entre les traitements.

Des chercheurs suédois ont croisé le registre national de la SEP avec des registres démographiques et de santé. Ils ont identifié 13 748 épisodes de traitement chez 9 251 adultes âgés de 18 à 55 ans ayant débuté un traitement entre 2011 et 2023 : 6 481 sous rituximab, 2 976 sous natalizumab, 2 767 sous fumarate de diméthyle et 1 524 sous fingolimod. Ils ont également constitué 61 065 épisodes appariés issus de la population générale. Tous disposaient d'au moins 10 ans de recul sans suspicion antérieure de MICI. Le diagnostic de MICI exigeait deux enregistrements de codes de maladie de Crohn, de rectocolite hémorragique ou de colite indéterminée. Le suivi s'est poursuivi pendant le traitement, puis six mois après.

On a recensé 164 événements de MICI : 40 sous rituximab, 4 pour l'ensemble des trois traitements comparateurs, et 120 dans la population générale. L'incidence brute était de 110 pour 100 000 personnes-années sous rituximab (IC à 95 %, 76-147), de 13 pour les comparateurs (3-30) et de 41 pour la population générale (34-48). Après ajustement sur les données démographiques et les caractéristiques de la SEP par pondération inverse de probabilité, le hazard ratio des traitements comparateurs par rapport au rituximab était de 0,10 (IC à 95 %, 0,04-0,22). Le hazard ratio de la population générale était de 0,33 (0,23-0,52) après ajustement démographique.

Le type de maladie différait également. La maladie de Crohn représentait 62 % des MICI associées au rituximab, contre 29 % dans la population générale. Le délai médian jusqu'au diagnostic était de 2,9 ans sous rituximab. Environ 30 % des patients sous rituximab atteints de MICI ont arrêté le traitement juste avant le diagnostic ou dans les deux ans qui ont suivi. Les épisodes sous rituximab ayant développé une MICI avaient débuté à un âge plus jeune et chez des personnes dont la SEP évoluait depuis moins longtemps, bien que les auteurs précisent que les données étaient trop limitées pour tirer des conclusions fermes sur les facteurs de risque.

En valeur absolue, le risque reste modeste. L'incidence cumulée de MICI est restée inférieure à 2 % dans tous les groupes à 10 ans. Le nombre de patients à traiter pour observer un événement indésirable (number needed to harm) entièrement ajusté était de 131 à 5 ans (IC à 95 %, 93-228), ce qui signifie un cas supplémentaire de MICI pour 131 personnes traitées par rituximab plutôt que par un comparateur. Les analyses de sensibilité ont conforté ce résultat : 158 avec une approche « ever-treated » (patients ayant déjà reçu le traitement), 131 avec une définition plus stricte de la MICI, et 92 en se limitant aux années où le chevauchement entre les groupes de traitement était plus important.

Les auteurs concluent que le risque de MICI doit entrer dans les décisions thérapeutiques, avec une vigilance à l'égard des symptômes gastro-intestinaux. Les réserves sont importantes. Seuls 4 événements sont survenus chez les comparateurs, ce qui a imposé un regroupement et une estimation pénalisée. Les autres anti-CD20 n'ont pas été étudiés, bien que les auteurs jugent un effet de classe probable. Les données spécifiques à la SEP manquantes allaient de 35 % à 61 %, un facteur de confusion résiduel est possible, les données de dossiers médicaux et d'anatomopathologie étaient absentes, et la cohorte était entièrement suédoise. Les traitements comparateurs présentaient aussi des taux de MICI inférieurs à ceux de la population générale, ce qui peut relever du hasard.