Les molécules PROTAC pourraient détruire sélectivement les cellules vieillissantes à l'origine des maladies liées à l'âge

Avec l'âge, les cellules sénescentes — des cellules qui ont cessé de se diviser mais refusent de mourir — s'accumulent dans les tissus et libèrent des signaux inflammatoires qui favorisent des pathologies telles que les maladies cardiovasculaires, la neurodégénérescence, le diabète et le cancer. L'élimination de ces cellules par une stratégie appelée sénolysis est devenue une cible thérapeutique prometteuse en médecine de la longévité.

Cette revue exhaustive examine les PROTACs (Proteolysis-Targeting Chimeras) en tant que nouvelle plateforme sénolytique. Les PROTACs sont des molécules bifonctionnelles conçues par ingénierie : une extrémité se lie à une protéine cible, l'autre recrute une E3 ubiquitine ligase, marquant la cible pour sa destruction via le système ubiquitine-protéasome. Ce mécanisme permet aux PROTACs de dégrader des protéines que les inhibiteurs classiques de petites molécules ne peuvent pas bloquer efficacement.

Les auteurs se concentrent sur la manière dont les PROTACs peuvent neutraliser les voies anti-apoptotiques des cellules sénescentes (SCAPs) — les boucliers moléculaires que ces cellules utilisent pour échapper à la mort. Les principales cibles examinées comprennent les membres de la famille BCL-2 (régulateurs anti-apoptotiques), p53, BRD4 (un régulateur de la chromatine associé à l'inflammation liée à la sénescence) et la SA-β-galactosidase, une enzyme caractéristique des cellules sénescentes. Chaque classe de cibles représente une vulnérabilité distincte dans la biologie des cellules sénescentes.

Point crucial, la revue expose également les défis de traduction propres à la biologie du vieillissement : la diminution de l'efficacité protéasomale dans les tissus âgés pourrait atténuer l'efficacité des PROTACs ; l'altération de la pharmacocinétique chez les patients âgés peut affecter la distribution et l'élimination du médicament ; et le microenvironnement tissulaire sénescent peut entraver l'élimination des cellules ciblées par le système immunitaire.

Bien qu'aucun sénolytique PROTAC clinique n'existe encore, cette revue fournit une feuille de route rigoureuse pour leur développement. Elle positionne les PROTACs comme potentiellement supérieurs aux sénolytiques de première génération tels que le navitoclax, en raison de leur mécanisme catalytique et sous-stœchiométrique ainsi que de leur capacité à atteindre des cibles jusqu'alors inaccessibles.