Un nouveau médicament PROTAC 753b élimine les cellules sénescentes et rajeunit les cellules souches sanguines vieillissantes

Au fil du vieillissement, le système hématopoïétique se détériore de manière à accroître le risque d'anémie, d'infections et de cancers du sang. Au cœur de ce processus se trouve le déclin fonctionnel des cellules souches hématopoïétiques (CSH), qui accumulent des marqueurs de sénescence, s'orientent vers une production biaisée vers la lignée myéloïde et perdent leur capacité régénératrice. La niche médullaire, qui assure normalement le maintien des CSH en bonne santé, devient chroniquement inflammée sous l'effet de l'accumulation de cellules sénescentes sécrétant des facteurs pro-inflammatoires du SASP. Les médicaments sénolytiques existants présentent des limites, notamment une faible sélectivité et une toxicité plaquettaire dangereuse, ce qui crée un besoin non satisfait pour des agents sénolytiques plus sûrs et plus efficaces.

L'équipe de recherche a d'abord validé son hypothèse biologique à l'aide du modèle de souris transgénique p16-3MR, qui permet l'élimination génétique des cellules sénescentes exprimant p16 par le ganciclovir (GCV). Des souris âgées traitées par GCV de 12 à 24 mois ont présenté une réduction de l'expression des gènes de sénescence et des gènes inflammatoires dans le tissu adipeux et les cellules stromales de la moelle osseuse. Des tests de transplantation compétitive de moelle osseuse ont démontré une amélioration spectaculaire de la capacité de reconstitution des CSH et une restauration de l'équilibre lymphoïde-myéloïde chez les donneurs âgés traités par GCV. Des tests de dilution limite ont confirmé une récupération quasi complète de la fréquence fonctionnelle des CSH, passant de 1 sur 83 (groupe âgé sous véhicule) à 1 sur 11 (groupe âgé traité par GCV), se rapprochant de la fréquence de 1 sur 9 observée chez les jeunes souris.

L'équipe a ensuite évalué le 753b, un composé PROTAC qui recrute à la fois BCL-2 et BCL-XL vers la ligase E3 ubiquitine VHL en vue de leur dégradation ciblée. Les plaquettes n'exprimant pas VHL, le 753b évite la thrombocytopénie induite par le navitoclax. Chez des souris âgées, le traitement par 753b a réduit l'expression de p16 dans la rate, normalisé la numération plaquettaire (en corrigeant la thrombocytose liée à l'âge plutôt qu'en induisant une thrombocytopénie), et maintenu le poids corporel ainsi que la numération érythrocytaire, confirmant un profil de tolérance favorable. Le séquençage de l'ARN en cellule unique de la moelle osseuse de jeunes souris, de souris âgées traitées par véhicule et de souris âgées traitées par 753b a révélé que le 753b élimine sélectivement les populations de cellules de niche sénescentes à survie prolongée, sans perturber globalement la composition de la niche. Les signatures transcriptionnelles associées au vieillissement dans les CSH ont été significativement atténuées, et les CSH traitées ont présenté des profils d'expression génique orientés vers des états plus jeunes.

Sur le plan fonctionnel, le 753b a supprimé les signaux pro-inflammatoires provenant à la fois des cellules stromales de la niche et des cellules hématopoïétiques, y compris ceux émanant des progéniteurs de neutrophiles, rééquilibrant ainsi l'écosystème sécrétoire de la moelle osseuse. Les cellules stromales mésenchymateuses issues d'animaux traités ont été fonctionnellement rajeunies, favorisant une formation de colonies multipotentes et à lignée restreinte significativement plus importante dans des tests de co-culture. Dans leur ensemble, ces travaux démontrent que l'élimination des cellules sénescentes médiée par le 753b inverse le biais myéloïde, réduit l'accumulation de dommages à l'ADN dans les CSH et restaure la communication homéostatique entre les CSH et leur microenvironnement.

Ces résultats positionnent le 753b comme un candidat sénolytique de nouvelle génération présentant des avantages significatifs par rapport aux agents de première génération, bien que l'étude ait été menée exclusivement chez la souris et qu'une validation translationnelle chez l'homme reste nécessaire.