La prime editing corrige un gène responsable d'un déficit immunitaire dans des cellules souches humaines avec une efficacité de 70 %

Le déficit en GATA2 est une immunodéficience héréditaire rare mais potentiellement mortelle, causée par des mutations du gène <em>GATA2</em>, qui code un facteur de transcription essentiel au développement des cellules sanguines et immunitaires. Les patients souffrent d'infections récurrentes, de lymphœdème, de myélodysplasie et d'un risque élevé de leucémie. À ce jour, la seule guérison possible repose sur la transplantation allogénique de moelle osseuse, qui comporte des risques significatifs. Les propres cellules souches corrigées du patient seraient bien plus sûres — mais y parvenir nécessite une édition génique précise et efficace, assortie d'un profil de sécurité acceptable.

Des chercheurs de l'université d'Aarhus ont mis au point une thérapie basée sur l'édition primaire (prime editing) ciblant la mutation <em>GATA2</em> c.956_962del dans des cellules souches et progénitrices hématopoïétiques CD34+ dérivées de patients. Le prime editing est une technologie d'édition génique de nouvelle génération capable d'effectuer des insertions, des délétions ou des substitutions précises sans créer de cassures double brin de l'ADN, réduisant ainsi considérablement le risque de génotoxicité par rapport aux approches utilisant la nucléase CRISPR-Cas9.

L'équipe a atteint une efficacité d'édition primaire allant jusqu'à 70 %, augmentant la proportion d'allèles <em>GATA2</em> fonctionnels d'environ 50 % à 77 % dans les cellules des patients. Fait crucial, les HSPCs ayant subi le prime editing ont démontré un potentiel d'engraftment amélioré par rapport aux cellules non traitées dans des modèles précliniques, ce qui laisse supposer que la thérapie ne compromet pas la capacité des cellules souches à repeupler le système sanguin. Aucune édition hors cible n'a été détectée sur les 20 sites hors cible les plus probables selon les prédictions computationnelles, et la génotoxicité sur cible est restée limitée. Un protocole court de presti mulation a permis de préserver l'identité des cellules souches, de réduire les réponses au stress induites par p53 et de soutenir un engraftment multilignée.

Les chercheurs ont également introduit PASSIGE (prime editing-assisted site-specific integrase gene editing), une stratégie d'insertion de séquences d'ADNc correctrices indépendante des cassures double brin. Cette approche pourrait étendre la portée de la thérapie à un plus large éventail de variants de <em>GATA2</em>.

Ces résultats constituent une solide preuve de concept préclinique en faveur du prime editing comme approche curative dans les immunodéficiences génétiques rares, avec des implications potentielles pour d'autres thérapies géniques à base de cellules souches hématopoïétiques pertinentes dans le contexte du vieillissement et du déclin immunitaire.