L'édition de base corrige un trouble immunitaire rare avec des compromis de sécurité propres à la plateforme

La modification génique thérapeutique recèle un immense potentiel pour corriger les maladies génétiques rares à leur source, mais les préoccupations en matière de sécurité — notamment les dommages involontaires à l'ADN — demeurent un obstacle majeur à son adoption clinique. Cette étude de l'Université de Fribourg-en-Brisgau et de ses collaborateurs aborde à la fois le potentiel thérapeutique et les risques génotoxiques de la modification de base cytosine (CBE) dans un modèle de maladie immunitaire sévère.

Les chercheurs ont ciblé la lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale de type 3 (FHL3), une affection rare mais souvent fatale dans laquelle le système immunitaire entre dans des cascades hyperinflammatoires incontrôlées. La maladie est causée par des mutations dans le gène Unc13d. En utilisant la CBE — un outil de modification génique de nouvelle génération qui corrige des lettres individuelles de l'ADN sans couper les deux brins de la double hélice — ils ont corrigé une mutation d'un site d'épissage chez les souris Jinx, un modèle FHL3 bien établi.

Des efficacités de modification de 62 à 89 % ont été obtenues dans les fibroblastes, les lymphocytes T et les cellules souches hématopoïétiques (CSH). La transplantation de CSH modifiées chez des souris a permis de restaurer avec succès la fonction des lymphocytes T cytotoxiques et de protéger les animaux contre l'hyperinflammation déclenchée par un virus, démontrant ainsi une preuve de concept thérapeutique claire.

Cependant, le profilage comparatif de la génotoxicité a révélé des différences de sécurité significatives entre la CBE et CRISPR-Cas9. Les variants hyperactifs de la CBE ont produit des modifications de séquences hors cible plus étendues ainsi que davantage de variants structuraux de l'ADN, notamment des translocations chromosomiques, par rapport à CRISPR-Cas9. De manière cruciale, la persistance et la stabilité de ces anomalies chromosomiques différaient selon les types cellulaires, ce qui signifie que les données de sécurité obtenues à partir d'un type cellulaire ne permettent pas de prédire de manière fiable le risque dans un autre.

Ces résultats ont des implications importantes pour la transposition clinique des thérapies par modification de base. Ils établissent la CBE comme une approche thérapeutique viable pour la FHL3, tout en soulignant simultanément qu'un profilage de génotoxicité complet et spécifique au contexte est indispensable. Aucun critère de sécurité unique ne s'applique de manière universelle à l'ensemble des plateformes de modification génique ou des populations de cellules cibles.