Le vaccin à néoantigènes déclenche en toute sécurité une immunité contre les cancers du syndrome de Lynch

Lynch syndrome est l'un des syndromes cancéreux héréditaires les plus fréquents, mais il reste largement sous-diagnostiqué et ne dispose d'aucune option préventive non chirurgicale efficace en dehors de l'aspirine à haute dose. La vulnérabilité moléculaire centrale du Lynch syndrome réside dans le fait que les mutations germinales des gènes de réparation des mésappariements (<em>MLH1</em>, <em>MSH2</em>/<em>EPCAM</em>, <em>MSH6</em>, <em>PMS2</em>) provoquent une instabilité des microsatellites, générant des néoantigènes récurrents sous forme de peptides à décalage du cadre de lecture (FSP) partagés entre les individus et les types tumoraux. Ces néoantigènes partagés représentent une cible idéale pour un vaccin préventif prêt à l'emploi.

Nous-209 a été conçu pour exploiter cette vulnérabilité en encodant 209 FSP dans deux vecteurs viraux : un adénovirus de grand singe (GAd20) pour l'amorçage et un vaccinia Ankara modifié (MVA) pour le rappel. Administrée par voie intramusculaire à 8 semaines d'intervalle, la stratégie hétérologue d'amorçage-rappel est connue pour induire des réponses T puissantes et durables. Cet essai de phase 1b/2, multicentrique, ouvert et à bras unique (NCT05078866) a recruté 45 porteurs sains du Lynch syndrome entre novembre 2022 et novembre 2023, avec comme critères co-primaires la sécurité et l'immunogénicité.

Le profil de sécurité était exemplaire. Aucun effet indésirable grave lié à l'intervention n'a été observé. Les effets secondaires les plus fréquents étaient les réactions au site d'injection (91 % de tout grade après l'amorçage, 76 % après le rappel, aucun de grade 3) et la fatigue (80 % de tout grade après l'amorçage, 53 % après le rappel, 4 % de grade 3). Ce profil favorable est essentiel pour un vaccin préventif destiné à des individus par ailleurs en bonne santé.

Les résultats en matière d'immunogénicité étaient frappants. L'ensemble des 37 participants évaluables (100 %) ont développé des réponses immunitaires spécifiques aux néoantigènes après la vaccination. Les réponses au pic atteignaient en moyenne environ 1 100 cellules formatrices de spots d'interféron-γ par million de cellules mononucléées du sang périphérique — un niveau comparable ou supérieur aux réponses observées dans les essais de vaccins anticancéreux thérapeutiques. Les lymphocytes T CD4+ et CD8+ ont tous deux été induits et ont reconnu plusieurs FSP distincts. Les analyses de prédiction peptide–HLA ont identifié plus de 100 FSP immunogènes, et une activité cytotoxique a été confirmée in vitro. Point crucial : 85 % des participants présentaient des réponses immunitaires détectables à un an, soulignant ainsi la durabilité de la réponse. Les FSP immunogènes ont été retrouvés dans des jeux de données indépendants portant sur des lésions précancéreuses et des cancers colorectaux à instabilité microsatellitaire associés au Lynch syndrome, ce qui confirme directement leur pertinence biologique.

Ces résultats positionnent Nous-209 comme une stratégie convaincante d'interception du cancer chez les porteurs du Lynch syndrome. En préparant la surveillance immunitaire contre des néoantigènes présents dans les lésions précancéreuses précoces, le vaccin pourrait permettre au système immunitaire d'éliminer les tumeurs naissantes avant toute progression clinique. L'essai pose également les bases d'une cohorte 2, qui évaluera une revaccination annuelle. Les réserves à formuler incluent le schéma à bras unique, l'absence de critère d'incidence du cancer dans cette phase précoce, ainsi que la nécessité d'un suivi plus long pour déterminer si les réponses immunitaires se traduisent par une réduction de la charge en adénomes ou du risque de cancer.