Le pipeline NeoDisc révolutionne la découverte de néoantigènes pour les vaccins anticancéreux personnalisés

L'immunothérapie personnalisée du cancer repose de manière critique sur l'identification des peptides présentés à la surface des cellules tumorales et reconnus par les lymphocytes T d'un patient. Les pipelines informatiques existants se limitent en grande partie à la prédiction des néoantigènes à partir de mutations somatiques et ne sont pas capables d'intégrer les données directes de spectrométrie de masse sur les peptides naturellement présentés — une lacune majeure que NeoDisc a été conçu pour combler.

NeoDisc est un cadre protéogénomique de bout en bout développé à l'Université de Lausanne et au CHUV, qui combine le séquençage de l'exome entier ou du génome entier, le séquençage de l'ARN et l'immunopeptidomique par spectrométrie de masse (en acquisition dépendante et indépendante des données). Il construit des références protéomiques spécifiques au patient intégrant des polymorphismes mononucléotidiques, des mutations somatiques et des transcrits exprimés non canoniques, contre lesquelles les données immunopeptidomiques sont recherchées afin de confirmer les peptides antigéniques naturellement présentés. Au-delà des néoantigènes, NeoDisc identifie les antigènes viraux, les antigènes associés aux tumeurs et les peptides issus de transcrits non codants.

Lors d'une évaluation comparative sur le jeu de données de test du NCI (15 échantillons, 24 peptides immunogènes connus), l'algorithme d'apprentissage automatique de NeoDisc — entraîné sur des dizaines de caractéristiques multiomiques — a surpassé pTuneos et pVACseq dans le classement des néoantigènes immunogènes parmi les N meilleurs candidats par patient. Un algorithme complémentaire basé sur des règles prend en charge les néoantigènes HLA-II, les antigènes viraux et les antigènes associés aux tumeurs. Appliqué aux tumeurs de sept patients atteints de cancer dans diverses indications, NeoDisc a réussi à détecter et à prioriser les antigènes immunogènes spécifiques aux tumeurs issus de sources multiples, et a soutenu la conception de vaccins anticancéreux à base d'ARN et de peptides.

Une capacité distinctive de NeoDisc est l'évaluation de la machinerie de présentation des antigènes (APPM). Il identifie les mutations somatiques, les variations du nombre de copies et la perte d'hétérozygotie aux loci HLA affectant les gènes B2M, TAP1, TAP2 et HLA — des défauts pouvant provoquer une évasion immunitaire et influencer directement le paysage antigénique de la tumeur. L'intégration de plusieurs échantillons permet en outre l'analyse de l'hétérogénéité tumorale et de l'évolution clonale.

NeoDisc fonctionne sous Linux dans un conteneur Singularity, avec un temps d'exécution moyen d'environ 16 heures par jeu de données patient, en utilisant 100 GB de RAM et 24 CPUs. Son architecture ouverte et modulaire, ses rapports de sortie à vocation clinique et sa capacité à intégrer l'immunopeptidomique en font un outil transformateur pour l'immunologie translationnelle du cancer et le développement de vaccins personnalisés — bien que son adoption clinique dépende de la disponibilité généralisée d'une infrastructure d'immunopeptidomique par spectrométrie de masse.