MASLD expliquée : mécanismes, progression mondiale et traitements émergents

La MASLD est devenue la maladie hépatique chronique la plus répandue sur Terre, touchant environ 25 à 30 % de la population adulte mondiale et jusqu'à 70 % des personnes atteintes de diabète de type 2. Les modèles de projection suggèrent que plus de 55 % des adultes dans le monde seront affectés d'ici 2040, avec 20 à 30 % évoluant vers la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH), une forme plus sévère. Cette pathologie engendre des coûts économiques considérables — dépassant 100 milliards USD par an en dépenses de santé directes à l'échelle mondiale — et figure désormais parmi les principales indications de transplantation hépatique dans les pays occidentaux (~20,3 % de l'ensemble des transplantations).

La revue examine comment les différents types cellulaires du foie — hépatocytes, cellules de Kupffer, cellules stellaires hépatiques, cellules endothéliales sinusoïdales hépatiques et cholangiocytes — passent d'un fonctionnement sain et coordonné à des états pathologiques favorisant la stéatose, l'inflammation et la fibrose. Le dysfonctionnement mitochondrial apparaît comme un nœud central : des mitochondries altérées réduisent l'oxydation des acides gras, élèvent les espèces réactives de l'oxygène, favorisent l'accumulation lipidique et amplifient la signalisation inflammatoire, accélérant ainsi la progression de la stéatose vers la MASH.

Au-delà des facteurs de risque métaboliques (insulinorésistance, dyslipidémie, hypertension, obésité), les auteurs soulignent des facteurs liés au mode de vie souvent sous-estimés. Un régime alimentaire de type occidental (riche en graisses et en sucres) remodèle le microbiote intestinal — en élevant les taux de <em>Blautia producta</em> et du métabolite 2-oléoylglycérol — ce qui active la voie GPR119/TAK1/NF-κB/TGF-β1 pour induire l'amorçage des macrophages et l'activation des cellules stellaires. La sédentarité aggrave indépendamment la MASLD en réduisant la biogenèse mitochondriale et en augmentant la lipotoxicité, tandis qu'un sommeil court (&lt;5–6 h/nuit) et une perturbation circadienne (travail posté, décalage horaire) exacerbent l'accumulation lipidique hépatique. Le stress psychologique chronique favorise par ailleurs l'adiposité viscérale et la synthèse hépatique de triglycérides via la libération de glucocorticoïdes.

Sur le plan thérapeutique, la revue aborde les interventions sur le mode de vie (une activité aérobie d'intensité modérée à vigoureuse de 135 à 240 min/semaine réduit les triglycérides intrahépatiques même sans perte de poids), les agents pharmacologiques approuvés, dont le resmetirom récemment homologué par la FDA (un agoniste du récepteur β de l'hormone thyroïdienne), ainsi qu'un pipeline d'agonistes des FXR, d'agonistes des récepteurs GLP-1, d'inhibiteurs des SGLT2 et de stratégies ciblant le microbiome. Les avancées diagnostiques, notamment les panels de biomarqueurs non invasifs et l'élastographie, sont également passées en revue, de même que les cadres de stratification du risque.

Les auteurs concluent que les approches de médecine personnalisée doivent prendre en compte simultanément la génétique mitochondriale, le phénotype métabolique, la composition du microbiote intestinal et les expositions liées au mode de vie. Des modèles précliniques reproduisant fidèlement la contribution mitochondriale à la MASLD sont jugés indispensables pour transposer les avancées mécanistiques en thérapies efficaces pour cette maladie hétérogène.